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Et si, pour mieux vieillir, nos cellules devaient apprendre à se débarrasser de leurs mitochondries les moins performantes ?
Nous possédons des milliers de mitochondries. Présentes dans la majorité de nos cellules, elles jouent un rôle central dans la production d’énergie, mais aussi dans la signalisation cellulaire, le métabolisme, l’équilibre redox et la réponse au stress.
Comme tous les composants cellulaires, les mitochondries ne restent pas parfaitement fonctionnelles toute notre vie. Certaines peuvent accumuler des dommages, devenir moins efficaces ou produire des signaux susceptibles de perturber le fonctionnement de la cellule.
Notre organisme dispose heureusement d’un système de contrôle qualité capable d’identifier et d’éliminer certaines mitochondries dysfonctionnelles.
Son nom :
la mitophagie.
Et une molécule issue d’une interaction étonnante entre notre alimentation et notre microbiote intestinal attire aujourd’hui particulièrement l’attention pour sa capacité à influencer ce processus :
l’urolithine A.
Elle n’est pas directement présente en quantité significative dans la grenade ou les noix. Elle peut être fabriquée par certaines bactéries intestinales à partir de composés présents dans ces aliments [1,2].
Et tout le monde ne possède pas la même capacité à la produire.
Cette particularité fait de l’urolithine A un exemple fascinant de nutrition personnalisée : deux personnes peuvent manger exactement le même aliment et produire des métabolites différents.
Mais l’intérêt scientifique va beaucoup plus loin.
En 2016, une étude publiée dans Nature Medicine a montré que l’urolithine A pouvait stimuler la mitophagie, prolonger la durée de vie de C. elegans et améliorer certains paramètres de fonction musculaire chez des rongeurs âgés [3].
Depuis, plusieurs essais cliniques ont testé l’urolithine A directement chez l’être humain.
D’où une question devenue centrale dans la recherche sur la longévité :
peut-on réellement “rajeunir” nos mitochondries en activant leur recyclage ?
Pour y répondre, il faut d’abord comprendre ce qu’est une mitochondrie — et pourquoi elle vieillit.
On décrit souvent les mitochondries comme :
« les centrales énergétiques de la cellule ».
L’image est utile, mais incomplète.
Les mitochondries participent effectivement à la production d’ATP — adénosine triphosphate, l’une des principales monnaies énergétiques utilisées par nos cellules.
Les nutriments issus de notre alimentation sont progressivement transformés et leurs électrons peuvent alimenter la chaîne respiratoire mitochondriale, située dans la membrane interne des mitochondries.
Cette chaîne crée un gradient de protons qui permet ensuite à l’ATP synthase de fabriquer de l’ATP.
En version très simplifiée :
NUTRIMENTS → ÉLECTRONS → CHAÎNE RESPIRATOIRE → GRADIENT DE PROTONS → ATP
Mais les mitochondries ne servent pas uniquement à produire de l’énergie.
Elles participent également au métabolisme des lipides et des acides aminés, à la signalisation calcique, à la production et au contrôle d’espèces réactives de l’oxygène, à certaines voies de mort cellulaire et à de nombreux signaux permettant à la cellule de s’adapter à son environnement.
Les mitochondries sont donc moins des batteries que de véritables :
centres métaboliques et informationnels.
Parce que leur fonctionnement change avec l’âge.
Le vieillissement est associé, selon les tissus et les individus, à différentes modifications de la biologie mitochondriale : altérations de la respiration, perturbations de la dynamique mitochondriale, modifications de l’ADN mitochondrial, changements du contrôle qualité et diminution de l’efficacité de certains mécanismes permettant d’éliminer les mitochondries endommagées.
La dysfonction mitochondriale est aujourd’hui considérée comme l’une des caractéristiques majeures associées au vieillissement biologique.
Cela ne signifie pas que :
« les mitochondries vieillissent, donc nous vieillissons ».
Le vieillissement est beaucoup plus complexe.
Mais les mitochondries sont impliquées dans tellement de fonctions fondamentales qu’une altération progressive de leur qualité peut avoir des conséquences particulièrement importantes dans les tissus très demandeurs en énergie, notamment :
le muscle, le cerveau et le cœur.
Non.
Les mitochondries sont extrêmement dynamiques.
Elles peuvent changer de forme, fusionner entre elles, se diviser et échanger certains de leurs composants. Ces phénomènes de fusion et de fission mitochondriales participent à leur contrôle qualité.
Une mitochondrie légèrement altérée n’est donc pas nécessairement condamnée.
Mais lorsqu’une mitochondrie devient suffisamment dysfonctionnelle, la cellule peut avoir intérêt à l’éliminer.
C’est là qu’intervient :
la mitophagie.
La mitophagie est une forme spécialisée d’autophagie.
Dans l’autophagie, la cellule peut capturer différents composants intracellulaires dans une structure membranaire appelée autophagosome. Celui-ci fusionne ensuite avec un lysosome, dont les enzymes dégradent le contenu.
La mitophagie applique ce principe aux mitochondries.
En version simplifiée :
MITOCHONDRIE DYSFONCTIONNELLE → RECONNAISSANCE → AUTOPHAGOSOME → LYSOSOME → DÉGRADATION / RECYCLAGE
La cellule peut ainsi éliminer certaines mitochondries dont elle n’a plus besoin et recycler une partie de leurs constituants.
Il ne s’agit pas d’un « nettoyage mitochondrial » au sens marketing du terme.
C’est un mécanisme sophistiqué de :
contrôle qualité intracellulaire.
L’autophagie est le terme général désignant plusieurs mécanismes permettant à la cellule de dégrader et recycler du matériel intracellulaire.
La mitophagie correspond plus spécifiquement à l’élimination sélective de mitochondries.
On pourrait donc résumer ainsi :
AUTOPHAGIE = système général de recyclage intracellulaire
MITOPHAGIE = recyclage sélectif de certaines mitochondries
Cette sélectivité est importante.
La cellule ne cherche évidemment pas à détruire toutes ses mitochondries.
Elle doit maintenir un équilibre entre :
éliminer les mitochondries insuffisamment fonctionnelles
et
produire ou maintenir suffisamment de mitochondries performantes.
C’est ce que l’on appelle plus largement le mitochondrial quality control — contrôle qualité mitochondrial.
L’une des voies de mitophagie les mieux étudiées implique deux protéines :
PINK1 et Parkin.
Dans une mitochondrie fonctionnelle, PINK1 est normalement importée dans la mitochondrie puis rapidement dégradée.
Mais lorsqu’une mitochondrie perd suffisamment son potentiel de membrane, ce processus est perturbé. PINK1 peut alors s’accumuler sur sa membrane externe.
Cette accumulation contribue au recrutement et à l’activation de Parkin, une ubiquitine-ligase.
Parkin participe ensuite à l’ajout de chaînes d’ubiquitine sur différentes protéines de la membrane mitochondriale. Ces signaux peuvent être reconnus par la machinerie autophagique et contribuer à l’élimination de la mitochondrie.
On peut simplifier le processus ainsi :
PERTE DU POTENTIEL MITOCHONDRIAL → PINK1 → PARKIN → UBIQUITINATION → RECONNAISSANCE AUTOPHAGIQUE → MITOPHAGIE
Cette voie est particulièrement connue parce que des altérations de PINK1 et PRKN, le gène codant Parkin, sont impliquées dans certaines formes héréditaires de maladie de Parkinson.
Mais PINK1/Parkin n’est pas l’unique système de mitophagie.
La cellule possède plusieurs mécanismes permettant de sélectionner les mitochondries à éliminer.
La relation entre âge et mitophagie est complexe et dépend fortement du tissu étudié.
Il serait donc trop simpliste d’affirmer :
« après 50 ans, la mitophagie s’arrête ».
Ce n’est évidemment pas le cas.
Cependant, différentes études précliniques montrent que le vieillissement peut être associé à une altération de plusieurs mécanismes de contrôle qualité mitochondrial.
Si la capacité à éliminer certaines mitochondries endommagées devient insuffisante par rapport à la quantité de dommages générés, des mitochondries moins performantes peuvent progressivement s’accumuler.
Cela pourrait contribuer à un cercle biologique défavorable :
MITOCHONDRIES ALTÉRÉES → DYSFONCTION MÉTABOLIQUE / STRESS CELLULAIRE → NOUVEAUX DOMMAGES → CONTRÔLE QUALITÉ INSUFFISANT
D’où une idée devenue particulièrement séduisante en science du vieillissement :
et si l’on pouvait réactiver la mitophagie ?
L’urolithine A est une petite molécule appartenant à la famille des urolithines.
Mais contrairement à ce que pourrait laisser penser l’étiquette d’un complément alimentaire, elle n’est pas simplement un nutriment naturellement présent dans les aliments que nous absorbons directement.
Son histoire commence avec une autre famille de composés :
les ellagitanins.
Les ellagitanins sont des polyphénols présents dans plusieurs aliments végétaux, notamment :
Au cours de la digestion, ces composés peuvent libérer de l’acide ellagique.
Mais l’acide ellagique lui-même possède une biodisponibilité limitée.
Une partie arrive dans l’intestin, où certaines bactéries peuvent le transformer progressivement en différentes urolithines [1,2].
C’est donc notre microbiote qui réalise une partie essentielle du travail.
Le processus peut être résumé ainsi :
ELLAGITANINS → ACIDE ELLAGIQUE → MICROBIOTE INTESTINAL → UROLITHINES → UROLITHINE A
Plusieurs espèces bactériennes capables de participer à différentes étapes de cette transformation ont été identifiées, notamment parmi les genres Gordonibacter et Ellagibacter [1,2].
L’urolithine A ainsi formée peut ensuite être absorbée et subir d’autres transformations métaboliques, notamment en formes glucuronidées ou sulfatées.
Cette précision est importante.
Lorsque l’on étudie une forte concentration d’urolithine A libre sur des cellules dans une boîte de Petri, on ne reproduit pas nécessairement ce à quoi les tissus humains sont réellement exposés après avoir mangé de la grenade.
C’est l’une des limites régulièrement soulignées dans la littérature scientifique [1,2].
Non.
Et c’est probablement l’un des aspects les plus fascinants de cette histoire.
La capacité à produire les différentes urolithines dépend de la composition et de l’activité du microbiote intestinal.
Les chercheurs ont ainsi identifié plusieurs profils, appelés :
urolithin metabotypes — métabotypes urolithines [1,4].
Trois grands profils sont généralement décrits.
UM-A
Ces personnes produisent principalement de l’urolithine A comme urolithine terminale.
UM-B
Ces personnes produisent de l’urolithine A mais également de l’isourolithine A et/ou de l’urolithine B.
UM-0
Ces personnes ne produisent pas de quantités détectables des urolithines terminales caractéristiques après exposition aux précurseurs étudiés.
Cela signifie que deux personnes peuvent consommer la même quantité de grenade ou de noix et obtenir :
des expositions internes très différentes.
C’est un exemple particulièrement élégant du concept de :
nutrition de précision.
Il semble que sa distribution évolue.
Une étude portant sur 839 personnes âgées de 5 à 90 ans a montré que l’âge était fortement associé à la distribution des métabotypes urolithines [4].
Chez les enfants, le profil UM-A était largement dominant parmi les producteurs. Avec l’âge, le métabotype UM-B devenait plus fréquent, tandis que le profil UM-0 était également observé dans la population.
Cela suggère que notre capacité à transformer les polyphénols alimentaires ne dépend pas uniquement de :
ce que nous mangeons.
Elle dépend aussi de :
l’écosystème microbien qui les métabolise.
Et cet écosystème évolue au cours de la vie.
Non.
C’est une distinction fondamentale.
Lorsque l’on mange de la grenade, des noix ou certaines baies, on consomme des ellagitanins et/ou de l’acide ellagique, ainsi qu’une multitude d’autres nutriments et composés bioactifs.
La production ultérieure d’urolithine A dépend ensuite du microbiote.
Lorsque l’on prend directement de l’urolithine A, on contourne en grande partie cette étape microbienne.
Cela permet d’obtenir une exposition plus standardisée indépendamment du métabotype.
Mais cela signifie également que :
les études sur la supplémentation en urolithine A ne sont pas des études sur les effets de la grenade.
Et inversement.
Cette distinction sera essentielle lorsque nous examinerons les essais cliniques.
Une étude publiée en 2016 dans Nature Medicine a joué un rôle majeur dans l’intérêt actuel pour l’urolithine A [3].
Les chercheurs ont d’abord étudié la molécule chez C. elegans, un petit ver extrêmement utilisé en recherche sur le vieillissement.
L’urolithine A a déclenché des mécanismes compatibles avec une augmentation de la mitophagie et a été associée à une prolongation de la durée de vie de ces organismes [3].
Mais un résultat encore plus intéressant concernait le muscle.
Chez des rongeurs âgés, l’urolithine A a amélioré certains paramètres de fonction musculaire et d’endurance [3].
L’hypothèse proposée était particulièrement séduisante :
UROLITHINE A → MITOPHAGIE → MEILLEUR CONTRÔLE QUALITÉ MITOCHONDRIAL → AMÉLIORATION DE LA FONCTION MUSCULAIRE
Mais il faut immédiatement préciser :
une amélioration chez un ver ou une souris ne démontre pas un effet anti-âge chez l’être humain.
Cette étude a établi un mécanisme et une hypothèse.
Pas un traitement de la sarcopénie.
Ce n’est pas la meilleure façon de décrire son mécanisme principal.
La biogenèse mitochondriale correspond à l’ensemble des processus permettant d’augmenter la masse et les composants mitochondriaux.
La mitophagie, elle, concerne l’élimination sélective de certaines mitochondries.
Ce sont donc deux processus différents :
BIOGENÈSE MITOCHONDRIALE = produire / renouveler le réseau mitochondrial
MITOPHAGIE = éliminer sélectivement certaines mitochondries
Pour maintenir un réseau mitochondrial performant, l’organisme doit coordonner les deux.
Il ne suffit pas de fabriquer.
Il faut également :
trier, éliminer et renouveler.
C’est exactement le même changement de perspective que nous avons rencontré avec l’autophagie : la longévité cellulaire ne dépend pas uniquement de notre capacité à produire du neuf, mais aussi de notre capacité à éliminer correctement ce qui fonctionne moins bien.
Le muscle est un tissu particulièrement dépendant de la fonction mitochondriale.
Il doit pouvoir produire rapidement de l’ATP, s’adapter à l’exercice, utiliser différents substrats énergétiques et renouveler ses composants endommagés.
Avec l’âge, la masse musculaire, la force et les performances physiques peuvent diminuer. La biologie mitochondriale n’explique évidemment pas à elle seule ce phénomène : activité physique, apport protéique, hormones, inflammation, innervation et de nombreux autres facteurs interviennent.
Mais le contrôle qualité mitochondrial constitue une piste importante.
C’est pourquoi les chercheurs ont voulu savoir si les résultats obtenus chez les animaux pouvaient être reproduits chez l’être humain.
La première étude clinique publiée dans Nature Metabolism en 2019 constitue une étape importante [5].
Des adultes âgés en bonne santé mais sédentaires ont reçu de l’urolithine A dans une étude de phase I comportant différentes doses, d’abord en administration unique puis pendant 28 jours.
Premier résultat important :
l’urolithine A administrée directement était biodisponible et globalement bien tolérée aux doses étudiées [5].
Mais les chercheurs voulaient également savoir si la molécule produisait un signal biologique compatible avec les mécanismes observés dans les modèles précliniques.
Après quatre semaines, les doses de 500 mg et 1 000 mg par jour ont été associées à des modifications de certaines acylcarnitines plasmatiques et de l’expression de gènes mitochondriaux dans le muscle squelettique [5].
Les auteurs ont interprété ces résultats comme une :
signature moléculaire compatible avec une amélioration de la santé mitochondriale et cellulaire.
C’était une étape importante.
Pour la première fois, il devenait possible de montrer qu’une molécule identifiée pour ses effets sur la mitophagie dans des modèles expérimentaux pouvait être administrée à l’être humain et produire des modifications mesurables de biomarqueurs mitochondriaux.
Mais il faut comprendre ce que cette étude ne démontrait pas.
Elle ne prouvait pas que l’urolithine A :
rajeunissait les mitochondries humaines.
Elle ne démontrait pas non plus qu’elle :
augmentait la longévité, empêchait la sarcopénie ou améliorait significativement les performances physiques.
L’étude était avant tout conçue pour évaluer :
la sécurité, la pharmacocinétique et les premiers signaux biologiques.
Cette distinction est probablement la plus importante de tout l’article.
Si une intervention modifie l’expression d’un gène mitochondrial, une acylcarnitine ou une protéine impliquée dans la mitophagie, cela montre qu’elle :
agit biologiquement.
Mais cela ne démontre pas automatiquement qu’une personne :
marche plus loin, devient plus forte, fatigue moins, reste autonome plus longtemps ou vit plus longtemps.
En médecine, on distingue donc les biomarqueurs des outcomes cliniques ou fonctionnels.
Et c’est précisément cette frontière que les essais suivants sur l’urolithine A ont tenté de franchir.
Car après avoir montré que la molécule pouvait atteindre l’organisme et modifier certains marqueurs mitochondriaux, la question devenait beaucoup plus ambitieuse :
est-ce que cela change réellement quelque chose que l’on peut mesurer chez une personne ?
Les essais randomisés publiés ensuite ont étudié la force musculaire, l’endurance, la production d’ATP, la capacité aérobie et la marche.
Et leurs résultats sont beaucoup plus nuancés que ne le laisse penser la promesse :
“rejuvenate your mitochondria.”
C’est ce que nous allons examiner dans la Partie 2.
Après les premiers résultats de 2019, la question n’était plus seulement de savoir si l’urolithine A atteignait l’organisme ou modifiait certains biomarqueurs mitochondriaux.
Il fallait déterminer si ces changements pouvaient se traduire par quelque chose de concret :
plus de force, plus d’endurance ou une meilleure capacité physique.
Un essai randomisé en double aveugle publié en 2022 dans JAMA Network Open a constitué une étape importante [6].
Les chercheurs ont recruté 66 adultes âgés de 65 à 90 ans, d’un âge moyen de 71,7 ans, puis les ont répartis entre deux groupes :
1 000 mg d’urolithine A par jour
ou
placebo
pendant quatre mois.
L’étude évaluait notamment la distance parcourue au test de marche de six minutes, la production maximale d’ATP dans le muscle et l’endurance de muscles de la main et de la jambe.
Les résultats sont intéressants.
Mais ils nécessitent d’être lus avec précision.
Après deux mois, l’endurance musculaire mesurée dans deux muscles — le first dorsal interosseus de la main et le tibialis anterior de la jambe — s’était significativement améliorée avec l’urolithine A par rapport au placebo [6].
Certains biomarqueurs circulants associés au métabolisme mitochondrial ont également évolué.
À première vue, cela semble confirmer l’hypothèse :
UROLITHINE A → MEILLEURE SANTÉ MITOCHONDRIALE → MEILLEURE ENDURANCE MUSCULAIRE
Mais il manque une information essentielle.
Les critères principaux de l’étude racontent une histoire plus nuancée.
Les deux principaux critères évalués étaient :
la distance parcourue au test de marche de six minutes
et
la production maximale d’ATP dans le muscle de la main.
Après quatre mois, aucune différence statistiquement significative entre l’urolithine A et le placebo n’a été démontrée pour ces deux critères principaux [6].
C’est une nuance capitale.
Cela ne signifie pas que :
« l’urolithine A ne fonctionne pas ».
Mais cela signifie que cet essai n’a pas démontré son efficacité sur ses deux critères principaux.
En recherche clinique, cette distinction est fondamentale.
Une étude peut montrer des résultats intéressants sur des critères secondaires tout en échouant à démontrer un bénéfice sur son objectif principal.
La conclusion correcte est donc :
des signaux intéressants sur l’endurance musculaire et certains biomarqueurs, mais pas de démonstration concluante sur les principaux critères fonctionnels et mitochondriaux de l’étude.
Un deuxième essai randomisé publié la même année dans Cell Reports Medicine s’est intéressé à des adultes d’âge moyen [7].
Les participants ont reçu différentes doses d’urolithine A ou un placebo pendant quatre mois.
Cette fois, les chercheurs ont observé une amélioration d’environ 12 % de certaines mesures de force musculaire avec l’urolithine A [7].
Des signaux favorables ont également été observés sur certains paramètres liés à :
la capacité aérobie, la performance physique, les acylcarnitines plasmatiques, la CRP et des protéines musculaires associées à la mitophagie et au métabolisme mitochondrial [7].
Ces résultats renforçaient l’hypothèse selon laquelle l’urolithine A pouvait agir sur la biologie mitochondriale humaine.
Mais, une nouvelle fois, une nuance importante apparaît :
le critère principal de l’étude — la puissance musculaire maximale — n’a pas été significativement amélioré.
Nous retrouvons donc un schéma assez cohérent.
Les biomarqueurs bougent. Certaines mesures musculaires s’améliorent. Mais les critères principaux ne sont pas systématiquement atteints.
Pour comprendre ces résultats, il faut distinguer trois notions souvent mélangées.
FORCE MUSCULAIRE
Capacité d’un muscle ou groupe musculaire à produire une force.
PUISSANCE MUSCULAIRE
Capacité à produire cette force rapidement. La puissance combine donc force et vitesse.
ENDURANCE MUSCULAIRE
Capacité à répéter ou maintenir un effort avant la fatigue.
Une intervention peut améliorer l’une de ces dimensions sans nécessairement améliorer les autres.
C’est pourquoi écrire simplement :
« l’urolithine A améliore les performances musculaires »
serait trop vague.
Les données humaines suggèrent plutôt des signaux sur certaines dimensions de la force et de l’endurance, avec des résultats moins convaincants ou non significatifs sur d’autres paramètres.
C’est l’une des questions les plus importantes.
Si l’urolithine A améliore la santé mitochondriale, on pourrait intuitivement s’attendre à voir les mitochondries produire davantage d’ATP.
Mais les essais humains ne montrent pas clairement une augmentation de la production maximale d’ATP [6,8].
La revue systématique publiée en 2024, portant sur cinq études et 250 participants, conclut que l’urolithine A modifie certains gènes mitochondriaux, marqueurs d’autophagie et paramètres du métabolisme des acides gras, mais qu’elle n’a pas démontré d’effet sur la production maximale d’ATP, la biogenèse mitochondriale ou la dynamique mitochondriale [8].
Cela peut sembler paradoxal.
Mais :
meilleur contrôle qualité mitochondrial ≠ nécessairement davantage d’ATP maximal.
Une intervention peut modifier la qualité, le renouvellement ou l’utilisation des mitochondries sans augmenter immédiatement leur capacité maximale de production énergétique dans un test donné.
C’est précisément pourquoi il faut éviter de traduire :
« mitochondrial health »
par :
« more energy ».
Ce ne sont pas des synonymes.
L’essai chez les adultes d’âge moyen a rapporté des signaux favorables concernant le peak VO₂, c’est-à-dire la consommation maximale ou quasi maximale d’oxygène atteinte pendant l’effort [7].
C’est intéressant car la capacité aérobie dépend en partie de la capacité des muscles à utiliser l’oxygène.
Mais là encore, nous devons rester prudents.
Les essais sont relativement petits, les populations diffèrent et les paramètres ne sont pas évalués de manière identique d’une étude à l’autre.
Nous ne pouvons donc pas conclure aujourd’hui que :
« prendre de l’urolithine A augmente la VO₂ max ».
Les données suggèrent un potentiel effet sur certains paramètres aérobies.
Elles ne constituent pas encore une démonstration robuste et reproduite.
Le 6-minute walk test — 6MWT mesure la distance qu’une personne peut parcourir en six minutes.
Il s’agit d’un test simple mais intéressant de capacité fonctionnelle.
Dans les essais sur l’urolithine A, certains résultats individuels ont suggéré une évolution favorable.
Mais nous disposons désormais d’un outil plus puissant pour examiner l’ensemble des données :
une méta-analyse.
Une revue systématique avec méta-analyse publiée en 2026 a regroupé les essais randomisés disponibles sur l’urolithine A et la santé musculaire [9].
Au total :
5 essais randomisés
236 participants
ont été inclus.
Mais l’hétérogénéité des études était telle que les chercheurs n’ont pu réaliser une véritable méta-analyse quantitative que pour :
le test de marche de six minutes.
Le résultat combiné était :
+17,03 mètres en faveur de l’urolithine A.
Cela peut sembler intéressant.
Mais l’intervalle de confiance à 95 % allait de :
−5,33 à +39,40 mètres.
Et la valeur de p était :
0,135.
Autrement dit :
le résultat n’était pas statistiquement significatif [9].
La certitude globale des preuves pour ce critère a en outre été classée :
faible.
C’est probablement l’information la plus importante dont nous disposons aujourd’hui pour interpréter l’ensemble de la littérature.
Non plus.
Elle dit quelque chose de plus subtil.
Les données actuelles sont :
trop limitées, trop petites, trop courtes et trop hétérogènes pour conclure avec confiance à une amélioration reproductible des performances musculaires.
Pour la force, l’endurance, la capacité aérobie et les biomarqueurs mitochondriaux, les études utilisaient des méthodes trop différentes pour permettre une synthèse quantitative robuste [9].
Les auteurs considèrent donc ces résultats comme :
exploratoires et générateurs d’hypothèses.
C’est très différent d’une efficacité clinique établie.
La revue systématique publiée en 2024 arrivait déjà à une conclusion similaire [8].
Elle regroupait cinq études et 250 participants ayant reçu entre 10 et 1 000 mg d’urolithine A par jour, pendant des périodes allant de 28 jours à quatre mois.
Elle observait notamment :
Mais elle ne retrouvait pas d’effet établi sur :
la production maximale d’ATP, la biogenèse mitochondriale, la dynamique mitochondriale, la composition du microbiote intestinal, plusieurs paramètres cardiovasculaires ou certaines mesures de fonction physique [8].
La conclusion générale était donc encourageante mais prudente :
il existe un signal biologique cohérent, mais il faut des études plus longues, plus grandes et portant sur davantage de systèmes physiologiques.
Plusieurs études ont observé des modifications de marqueurs inflammatoires.
Dans l’essai chez les adultes d’âge moyen, la CRP — C-reactive protein a diminué dans certains groupes recevant de l’urolithine A [7].
La revue systématique de 2024 décrit également un effet anti-inflammatoire semblant dépendre de la dose sur certains biomarqueurs [8].
Mais il faut distinguer :
modifier un biomarqueur inflammatoire
de
traiter une maladie inflammatoire.
Nous ne disposons pas de preuve permettant de considérer l’urolithine A comme un traitement anti-inflammatoire clinique.
Ces résultats constituent plutôt un indice supplémentaire que ses effets pourraient dépasser le muscle et concerner différentes voies liées au vieillissement cellulaire.
Et une étude récente va précisément dans cette direction.
C’est l’une des évolutions les plus intéressantes de la recherche récente.
Avec l’âge, le système immunitaire subit lui aussi des transformations. On parle notamment d’immunosénescence et, dans un contexte plus large, d’inflammaging pour décrire certaines modifications chroniques de l’environnement inflammatoire associées au vieillissement.
Or les cellules immunitaires dépendent elles aussi de leur métabolisme mitochondrial.
Un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo publié en 2025 a étudié cette question chez 50 adultes en bonne santé âgés de 45 à 70 ans [10].
Les participants ont reçu :
1 000 mg d’urolithine A par jour
ou
un placebo
pendant 28 jours.
Cette fois, l’objectif n’était pas la force musculaire.
Les chercheurs se sont intéressés aux :
lymphocytes T, cellules NK, monocytes, mitochondries et métabolisme immunitaire.
Après quatre semaines, l’urolithine A a été associée à une augmentation d’une population de lymphocytes CD8+ présentant un phénotype plus naïf et moins terminalement épuisé [10].
Les chercheurs ont également observé une augmentation de la capacité d’oxydation des acides gras dans les cellules CD8+, ainsi que des modifications de leur biologie mitochondriale.
D’autres changements ont été observés dans certaines populations de cellules NK et de monocytes.
Des analyses exploratoires en single-cell RNA sequencing ont également identifié des modifications transcriptionnelles dans différentes populations immunitaires, notamment dans des voies liées au métabolisme et à l’inflammation [10].
C’est fascinant.
Mais là encore :
modifier le phénotype de cellules immunitaires n’est pas la même chose que démontrer qu’une personne résiste mieux aux infections ou vit plus longtemps.
L’étude a duré quatre semaines.
Elle démontre essentiellement que l’urolithine A peut :
modifier certains paramètres du système immunitaire humain.
Elle ne démontre pas qu’elle :
« rajeunit le système immunitaire ».
C’est une hypothèse particulièrement séduisante.
Les mitochondries existent dans presque tous nos tissus.
Si l’urolithine A influence réellement le contrôle qualité mitochondrial, on pourrait imaginer des effets dans :
le muscle, le cerveau, le système immunitaire, le cœur, la peau ou d’autres organes.
Et les modèles précliniques explorent effectivement plusieurs de ces domaines.
Mais les données humaines restent aujourd’hui très inégales.
Le muscle est de loin le système le mieux étudié.
Les données immunitaires sont nouvelles.
Pour de nombreuses autres indications — neuroprotection, cognition, peau, maladies cardiovasculaires, longévité — l’essentiel des arguments reste encore préclinique ou mécanistique.
Il serait donc prématuré de transformer une hypothèse systémique en :
bénéfice systémique démontré.
La mitophagie constitue un domaine majeur de recherche en neurosciences.
Les neurones sont particulièrement dépendants de leur fonction mitochondriale, et une altération du contrôle qualité mitochondrial est étudiée dans plusieurs maladies neurodégénératives.
Des modèles animaux et cellulaires ont produit des résultats intéressants concernant l’urolithine A et différentes voies impliquées dans la neurodégénérescence.
Mais à ce jour, cela ne permet pas de conclure que la supplémentation en urolithine A :
prévient Alzheimer, Parkinson ou le déclin cognitif chez l’être humain.
Nous ne disposons pas des essais cliniques nécessaires pour faire une telle affirmation.
C’est un domaine de recherche.
Pas une indication thérapeutique établie.
Des travaux précliniques ont également étudié l’urolithine A dans des fibroblastes dermiques humains exposés aux UVA, avec des résultats suggérant une activation de mécanismes liés à NRF2 et à la mitophagie [11].
C’est particulièrement intéressant dans le contexte du vieillissement cutané, puisque les mitochondries, le stress oxydatif et la qualité de la matrice extracellulaire interagissent.
Mais là encore, la frontière entre laboratoire et clinique est essentielle.
Une expérience sur des fibroblastes humains cultivés :
n’est pas un essai clinique sur des rides humaines.
Nous ne pouvons donc pas dire aujourd’hui que l’urolithine A :
rajeunisse la peau ou réduise les rides chez l’être humain.
Les essais humains ont étudié différentes doses.
Dans la première étude clinique, des effets sur certains biomarqueurs mitochondriaux ont notamment été observés après quatre semaines à :
500 mg et 1 000 mg par jour [5].
Plusieurs essais ultérieurs ont utilisé :
1 000 mg par jour [6,10].
La revue systématique de 2024 regroupait des études utilisant des doses comprises entre :
10 et 1 000 mg par jour [8].
Cela ne signifie pas pour autant que :
1 000 mg constitue la “dose optimale anti-âge”.
Les essais ont été conçus pour répondre à des questions scientifiques précises dans des populations définies.
Nous ne disposons pas d’un seuil universel démontré pour :
la longévité, la prévention du vieillissement ou le “rajeunissement mitochondrial”.
La comparaison est trompeuse.
Comme nous l’avons vu dans la Partie 1, la grenade ne contient pas simplement 500 ou 1 000 mg d’urolithine A prête à être absorbée.
Elle apporte des précurseurs, notamment des ellagitanins et de l’acide ellagique, que certaines bactéries intestinales peuvent ensuite convertir en urolithines.
La quantité finalement produite dépend notamment :
du microbiote et du métabotype de l’individu.
On ne peut donc pas traduire :
1 000 mg d’urolithine A utilisée dans un essai
en
X grenades par jour.
Ce sont deux expositions biologiquement différentes.
Et cela ne signifie évidemment pas que la grenade serait « moins bonne ».
Elle constitue un aliment complet contenant de nombreux composés bioactifs.
Elle n’est simplement pas équivalente pharmacocinétiquement à une dose standardisée d’urolithine A.
Non.
Un probiotique est constitué de micro-organismes vivants qui, administrés en quantité adéquate, peuvent conférer un bénéfice à l’hôte.
L’urolithine A n’est pas une bactérie.
C’est un :
métabolite.
Elle est parfois qualifiée de postbiotique, notamment parce qu’elle peut être produite par l’activité métabolique du microbiote à partir de composés alimentaires.
Le terme permet de comprendre un concept particulièrement intéressant :
nous pouvons bénéficier non seulement des bactéries intestinales elles-mêmes, mais aussi des molécules qu’elles produisent.
Dans les essais humains publiés jusqu’ici, l’urolithine A a été globalement bien tolérée aux doses et pendant les durées étudiées [5,6,8].
La première étude clinique avait précisément la sécurité comme critère principal et n’a pas identifié de signal majeur aux doses testées [5].
La revue systématique de 2024 rapporte que les événements indésirables observés étaient généralement légers ou modérés et considérés comme non liés à l’intervention [8].
Mais il faut ajouter une précision essentielle :
absence de signal majeur dans quelques essais courts ≠ preuve d’une sécurité absolue à très long terme.
La plupart des essais ont duré quelques semaines à quatre mois.
Nous disposons donc de données rassurantes à court et moyen terme dans les populations étudiées.
Pas de décennies de recul.
Oui, plusieurs.
D’abord :
le nombre de participants reste faible.
La méta-analyse 2026 ne regroupait que 236 participants issus de cinq essais randomisés [9].
Ensuite :
les études sont courtes.
La plupart durent de quatre semaines à quatre mois.
Troisièmement :
les populations sont hétérogènes.
Adultes d’âge moyen, personnes âgées, sujets en bonne santé ou relativement sédentaires : les résultats ne sont pas automatiquement généralisables à l’ensemble de la population.
Quatrièmement :
les critères évalués diffèrent beaucoup.
Force, puissance, endurance, marche, VO₂, ATP, acylcarnitines, expression génique, protéines de mitophagie : cette diversité rend les comparaisons difficiles.
Enfin, un élément doit être signalé pour interpréter correctement la littérature :
plusieurs études majeures sur l’urolithine A ont été financées par ou impliquent des chercheurs liés à l’entreprise commercialisant la forme d’urolithine A étudiée.
Cela ne rend pas les résultats invalides.
Mais c’est un potentiel conflit d’intérêts qui doit être pris en compte et qui renforce l’intérêt de réplications indépendantes.
Le terme geroprotecteur désigne généralement une intervention susceptible d’agir sur certains mécanismes biologiques du vieillissement afin de favoriser une meilleure santé au cours de la vie.
Dans les modèles précliniques, l’urolithine A possède plusieurs caractéristiques qui rendent cette hypothèse intéressante :
mitophagie, contrôle qualité mitochondrial, fonction musculaire, métabolisme et inflammation.
Chez l’être humain, nous disposons désormais de preuves qu’elle :
est biodisponible ;
modifie certains biomarqueurs mitochondriaux ;
peut influencer certaines mesures de force et d’endurance ;
et modifie certains paramètres du métabolisme immunitaire.
Mais nous n’avons pas démontré qu’elle :
ralentit le vieillissement biologique global, retarde l’apparition des maladies liées à l’âge ou prolonge la vie humaine.
La qualifier de geroprotecteur potentiel dans un contexte de recherche est donc raisonnable.
La présenter comme une molécule anti-âge démontrée ne l’est pas.
Tout dépend de ce que l’on entend par :
rajeunir.
Si l’on entend :
stimuler certains mécanismes de contrôle qualité mitochondrial et modifier certains biomarqueurs associés à la fonction mitochondriale, alors l’urolithine A dispose de données humaines intéressantes.
Si l’on entend :
ramener les mitochondries d’une personne de 70 ans à l’état biologique de celles qu’elle possédait à 30 ans, alors :
nous n’avons absolument pas démontré cela.
Le terme « mitochondrial rejuvenation » est donc une métaphore séduisante.
Pas un outcome clinique.
La formulation scientifique la plus précise serait plutôt :
l’urolithine A est étudiée comme modulateur de la mitophagie et du contrôle qualité mitochondrial.
C’est moins spectaculaire.
Mais beaucoup plus exact.
L’urolithine A est un métabolite pouvant être produit par certaines bactéries intestinales à partir de composés dérivés des ellagitanins et de l’acide ellagique, présents notamment dans la grenade, les noix et certaines baies.
La mitophagie est une forme sélective d’autophagie permettant aux cellules d’identifier, dégrader et recycler certaines mitochondries, notamment lorsqu’elles sont endommagées ou devenues inutiles.
Des études précliniques montrent clairement une activation de mécanismes de mitophagie. Chez l’être humain, plusieurs études montrent des modifications de biomarqueurs et de protéines compatibles avec une action sur le contrôle qualité mitochondrial, mais mesurer directement la mitophagie dans les tissus humains reste complexe.
Les précurseurs de l’urolithine A sont présents notamment dans la grenade, les noix, les framboises et les fraises, ainsi que dans d’autres aliments contenant des ellagitanins ou de l’acide ellagique.
Non. La production dépend du microbiote intestinal et du métabotype urolithine. Certaines personnes produisent principalement de l’urolithine A, d’autres différentes urolithines et certaines n’en produisent pas de quantité détectable dans les conditions étudiées.
Ce n’est pas démontré de cette manière. Elle modifie certains marqueurs liés au métabolisme mitochondrial, mais les essais humains n’ont pas montré d’augmentation reproductible de la production maximale d’ATP.
Certains essais ont observé des améliorations de certaines mesures de force ou d’endurance musculaires. Mais les critères principaux des principaux essais n’ont pas tous été atteints, et la méta-analyse 2026 considère encore les données sur la force et l’endurance comme exploratoires [9].
La méta-analyse 2026 a trouvé une différence combinée de +17,03 mètres au test de marche de six minutes, mais cette différence n’était pas statistiquement significative et la certitude des preuves était faible [9].
Elle agit sur plusieurs mécanismes biologiques associés au vieillissement et constitue un candidat intéressant en recherche sur la longévité. Mais aucune étude n’a démontré qu’elle ralentit le vieillissement global ou prolonge la vie humaine.
Non.
L’exercice physique possède des effets extrêmement larges sur le muscle, les mitochondries, le système cardiovasculaire, le cerveau, le métabolisme et de nombreux autres systèmes.
Les données disponibles ne permettent absolument pas de considérer l’urolithine A comme un substitut à l’activité physique.
Les études humaines ont testé différentes doses, allant jusqu’à 1 000 mg par jour, généralement pendant quelques semaines à quatre mois [5–8].
Cela ne permet pas de définir une dose universelle « anti-âge ».
Non. La grenade apporte des précurseurs que le microbiote peut transformer en urolithine A. La quantité produite varie fortement d’un individu à l’autre et n’est pas directement comparable à une dose standardisée d’urolithine A.
L’urolithine A constitue l’un des exemples les plus intéressants de la rencontre entre :
nutrition, microbiote intestinal, mitochondries et vieillissement.
Son histoire commence avec les ellagitanins de certains aliments.
Elle se poursuit dans le microbiote intestinal.
Et elle aboutit à une molécule capable, dans les modèles expérimentaux, de stimuler la mitophagie, mécanisme essentiel du contrôle qualité mitochondrial.
Chez l’être humain, les données sont désormais plus substantielles que pour de nombreux composés populaires dans le domaine de la longévité.
Plusieurs essais randomisés ont été réalisés.
Ils montrent que l’urolithine A peut :
atteindre la circulation ;
modifier certains biomarqueurs mitochondriaux ;
influencer certaines mesures de force et d’endurance musculaires ;
et modifier certains paramètres du métabolisme et du phénotype des cellules immunitaires [5–10].
Mais la recherche montre également clairement les limites de l’histoire.
Les critères principaux des grands essais musculaires n’ont pas tous été atteints.
La production maximale d’ATP n’a pas été significativement améliorée.
La méta-analyse disponible ne démontre pas d’amélioration statistiquement significative du test de marche de six minutes.
Et nous ne disposons d’aucune preuve que l’urolithine A :
prolonge la vie humaine ou inverse le vieillissement.
Pas au sens littéral du terme.
Mais derrière l’expression spectaculaire de :
« mitochondrial rejuvenation »
se trouve une idée scientifique beaucoup plus intéressante.
Nos mitochondries ne sont pas des structures figées.
Elles sont continuellement :
fusionnées, divisées, contrôlées, éliminées et renouvelées.
La mitophagie participe à ce processus de contrôle qualité.
Et l’urolithine A est l’une des rares molécules issues du métabolisme alimentaire pour lesquelles nous disposons aujourd’hui à la fois :
d’un mécanisme préclinique convaincant
et
de plusieurs essais randomisés chez l’être humain.
C’est important.
Mais ce n’est pas encore une preuve de rajeunissement.
La science actuelle suggère que l’urolithine A peut influencer certains mécanismes de contrôle qualité mitochondrial et certains paramètres musculaires ou immunitaires.
Elle ne démontre pas que nous pouvons remettre nos mitochondries à zéro.
La question n’est donc peut-être pas :
« pouvons-nous rajeunir nos mitochondries ? »
Mais plutôt :
« pouvons-nous aider nos cellules à mieux entretenir les mitochondries qu’elles possèdent ? »
Sur cette question, l’urolithine A constitue aujourd’hui :
une piste sérieuse — mais encore en cours de démonstration.
[1] Tomás-Barberán FA, González-Sarrías A, García-Villalba R, et al. Urolithins, the rescue of “old” metabolites to understand a “new” concept: metabotypes as a nexus among phenolic metabolism, microbiota dysbiosis, and host health status. Molecular Nutrition & Food Research. 2017;61(1). DOI: 10.1002/mnfr.201500901.
URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Urolithins+metabotypes+Tomas-Barberan+2017
[2] García-Villalba R, Beltrán D, Espín JC, Selma MV, Tomás-Barberán FA. Time course production of urolithins from ellagic acid by human gut microbiota. Research on microbial conversion of ellagic acid and ellagitannins into urolithins.
URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=urolithins+ellagic+acid+gut+microbiota+Garcia-Villalba
[3] Ryu D, Mouchiroud L, Andreux PA, et al. Urolithin A induces mitophagy and prolongs lifespan in C. elegans and increases muscle function in rodents. Nature Medicine. 2016;22:879–888. DOI: 10.1038/nm.4132.
URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Urolithin+A+induces+mitophagy+prolongs+lifespan+Ryu
[4] Cortés-Martín A, García-Villalba R, González-Sarrías A, et al. The gut microbiota urolithin metabotypes revisited: the human metabolism of ellagic acid is mainly determined by aging. Human research examining urolithin metabotypes across the lifespan.
URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=urolithin+metabotypes+aging+Cortes-Martin
[5] Andreux PA, Blanco-Bose W, Ryu D, et al. The mitophagy activator urolithin A is safe and induces a molecular signature of improved mitochondrial and cellular health in humans. Nature Metabolism. 2019;1:595–603. DOI: 10.1038/s42255-019-0073-4.
URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32694802/
[6] Liu S, D’Amico D, Shankland E, et al. Effect of Urolithin A Supplementation on Muscle Endurance and Mitochondrial Health in Older Adults: A Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open. 2022;5(1). DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.44279.
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[7] Singh A, D’Amico D, Andreux PA, et al. Urolithin A improves muscle strength, exercise performance, and biomarkers of mitochondrial health in a randomized trial in middle-aged adults. Cell Reports Medicine. 2022;3(5):100633. DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100633.
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[8] Heshmati J, et al. Targeting aging with urolithin A in humans: A systematic review. Ageing Research Reviews. 2024;102406. DOI: 10.1016/j.arr.2024.102406.
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[9] Dao DQ, Nguyen T, Gariani K, Kim N, Ryu D. Effects of Urolithin A supplementation on muscle health outcomes in humans from randomized controlled trials: a systematic review and meta-analysis. 2026. Five randomized trials; 236 participants.
URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42559151/
[10] Denk D, Singh A, Kasler HG, et al. Effect of the mitophagy inducer urolithin A on age-related immune decline: a randomized, placebo-controlled trial. Nature Aging. 2025. Randomized double-blind trial; 50 healthy middle-aged adults; 1,000 mg/day for 28 days.
URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41174221/
[11] Liu W, Yan F, Xu Z, et al. Urolithin A protects human dermal fibroblasts from UVA-induced photoaging through NRF2 activation and mitophagy. Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 2022. DOI: 10.1016/j.jphotobiol.2022.112462.
URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36521315/
