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Et si certaines cellules vieillissantes ne mouraient pas — mais restaient dans nos tissus en modifiant progressivement leur environnement ?
Depuis quelques années, une nouvelle expression s’est imposée dans la recherche sur la longévité :
cellular senescence — sénescence cellulaire.
Avec elle, une nouvelle génération de termes a quitté les laboratoires pour gagner l’univers de la longévité, des compléments alimentaires et, désormais, de la beauté :
senescent cells.
Senolytics.
Senomorphics.
Fisetin.
Quercetin.
Rapamycin.
Dasatinib + quercetin.
Et une promesse particulièrement spectaculaire :
éliminer les cellules qui nous font vieillir.
L’idée est fascinante.
Elle est aussi beaucoup plus complexe que ne le laisse entendre cette formule.
Car une cellule sénescente n’est pas simplement une cellule :
« vieille ».
Elle n’est pas morte.
Elle n’est pas nécessairement dysfonctionnelle dans tous les contextes.
Et surtout :
la sénescence cellulaire n’est pas intrinsèquement mauvaise.
Elle constitue un mécanisme biologique pouvant notamment participer à la limitation de la prolifération de cellules endommagées et intervenir dans certaines réponses tissulaires.
Le problème semble apparaître lorsque certaines cellules sénescentes :
persistent.
Elles peuvent alors rester métaboliquement actives et modifier progressivement leur environnement par les signaux qu’elles émettent.
Cette distinction est essentielle.
Car elle transforme complètement la question.
La science ne cherche pas simplement à savoir :
« comment empêcher nos cellules de devenir sénescentes ? »
Elle cherche notamment à comprendre :
pourquoi certaines cellules sénescentes persistent-elles avec l’âge ?
Que sécrètent-elles ?
Comment influencent-elles les cellules qui les entourent ?
Contribuent-elles au vieillissement de la peau ?
Peut-on les éliminer sélectivement ?
Et surtout :
si nous les éliminons, rajeunissons-nous réellement le tissu ?
En 2013, une publication devenue fondamentale dans la recherche sur la longévité proposait neuf grands mécanismes biologiques du vieillissement, les désormais célèbres :
Hallmarks of Aging.
Dix ans plus tard, en 2023, Carlos López-Otín, Maria Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano et Guido Kroemer ont publié dans Cell une mise à jour majeure de ce cadre scientifique [1].
Douze hallmarks sont désormais proposés :
instabilité génomique ;
attrition télomérique ;
altérations épigénétiques ;
perte de protéostasie ;
altération de la macroautophagie ;
dérégulation de la détection des nutriments ;
dysfonction mitochondriale ;
sénescence cellulaire ;
épuisement des cellules souches ;
altération de la communication intercellulaire ;
inflammation chronique ;
dysbiose [1].
Ce qui est particulièrement intéressant, c’est que ces mécanismes ne fonctionnent pas indépendamment les uns des autres.
Ils interagissent.
La dysfonction mitochondriale peut influencer le stress oxydatif.
Les dommages à l’ADN peuvent favoriser l’entrée en sénescence.
Les cellules sénescentes peuvent modifier la communication intercellulaire.
Leur activité sécrétoire peut participer à un environnement inflammatoire.
L’inflammation peut à son tour influencer le fonctionnement cellulaire.
Le vieillissement biologique ressemble donc moins à :
une horloge
qu’à :
un réseau.
Et la sénescence cellulaire se trouve au croisement de plusieurs de ces mécanismes. [1]
Une cellule sénescente est généralement définie comme une cellule ayant adopté un état caractérisé notamment par un :
arrêt durable du cycle cellulaire.
Elle ne prolifère plus normalement.
Mais contrairement à une cellule morte :
elle reste biologiquement active.
C’est cette distinction qui est fondamentale.
Une cellule peut donc :
cesser de se diviser
sans :
disparaître.
Elle peut continuer à utiliser de l’énergie.
Continuer à communiquer.
Continuer à produire des protéines.
Continuer à modifier son environnement.
Et, selon son type et son contexte, développer un profil sécrétoire particulier appelé :
SASP — Senescence-Associated Secretory Phenotype. [2]
C’est l’un des concepts les plus importants de toute la biologie de la sénescence.
Parce que continuer à se diviser n’est pas toujours la meilleure option.
Une cellule peut subir différents stress :
dommages à l’ADN ;
dysfonction télomérique ;
stress oxydatif ;
activation oncogénique ;
stress mitochondrial ;
irradiation ;
rayonnement ultraviolet ;
certains traitements cytotoxiques ;
ou d’autres perturbations suffisamment importantes pour déclencher une réponse cellulaire durable. [1–3]
Imaginons une cellule dont l’ADN a subi des dommages importants.
Deux scénarios seraient particulièrement problématiques :
continuer à proliférer malgré les dommages
ou
transmettre ces anomalies aux cellules filles.
L’organisme possède donc plusieurs systèmes permettant de limiter la prolifération d’une cellule compromise.
Parmi eux :
l’apoptose
et
la sénescence.
L’apoptose correspond à une forme programmée de mort cellulaire.
La cellule est éliminée selon un processus biologique contrôlé.
Dans la sénescence, la logique est différente.
La cellule peut rester présente mais entrer dans un état d’arrêt durable de prolifération.
En simplifiant :
APOPTOSE
→ la cellule est éliminée.
SÉNESCENCE
→ la cellule reste, mais ne prolifère plus normalement.
Cette différence explique une grande partie du problème qui nous intéresse.
Parce qu’une cellule qui reste dans un tissu :
continue d’exister dans ce tissu.
Et donc potentiellement :
d’interagir avec lui.
L’expression :
« zombie cell »
est devenue extrêmement populaire dans le marketing de la longévité.
Elle est visuelle.
Mais biologiquement, elle est imparfaite.
Une cellule sénescente n’est pas :
morte-vivante.
Elle est au contraire :
métaboliquement active.
Elle peut avoir une activité biologique importante.
Elle peut modifier son environnement.
Elle peut interagir avec le système immunitaire.
Et son phénotype peut varier considérablement selon :
le type cellulaire,
le tissu,
le stimulus ayant déclenché la sénescence,
le temps écoulé,
le microenvironnement.
Le terme « zombie cell » simplifie donc à l’extrême une réalité beaucoup plus complexe.
Scientifiquement, nous parlerons de :
cellule sénescente.
Voici le premier paradoxe.
Nous allons passer une grande partie de cet article à étudier pourquoi l’accumulation de cellules sénescentes pourrait contribuer au vieillissement.
Mais le mécanisme lui-même possède aussi des fonctions protectrices.
L’arrêt de prolifération peut notamment constituer une barrière face à certaines cellules endommagées ou présentant une activation oncogénique.
Une cellule potentiellement dangereuse qui cesse durablement de proliférer est, dans certaines circonstances, préférable à une cellule potentiellement dangereuse qui continue à se multiplier.
La sénescence participe ainsi à des mécanismes de :
suppression tumorale. [1,3]
Elle peut également apparaître de manière transitoire dans certains processus physiologiques et réparateurs.
C’est pourquoi l’objectif scientifique ne peut pas simplement être :
SUPPRIMER LA SÉNESCENCE.
Ce serait ignorer une partie fondamentale de sa fonction biologique.
Probablement lorsqu’elle change de temporalité et de contexte.
On peut schématiquement distinguer :
une sénescence transitoire
et
une sénescence persistante.
Dans certains contextes, une cellule entre en sénescence, remplit une fonction biologique, puis peut être éliminée notamment grâce à la surveillance immunitaire.
Mais avec le vieillissement, certaines cellules sénescentes peuvent :
s’accumuler.
La capacité du système immunitaire à les reconnaître et les éliminer peut elle-même être modifiée.
Et ces cellules persistantes peuvent continuer à envoyer des signaux à leur environnement. [2,3]
C’est là qu’intervient le :
SASP.
SASP signifie :
Senescence-Associated Secretory Phenotype.
Ce terme décrit un ensemble de molécules sécrétées par certaines cellules sénescentes.
Selon le type cellulaire et le contexte, ce profil peut comprendre notamment :
cytokines ;
chimiokines ;
facteurs de croissance ;
protéases ;
facteurs de remodelage de la matrice extracellulaire. [2,3]
Parmi les molécules fréquemment étudiées dans différents modèles de SASP figurent notamment :
IL-6 ;
IL-8 ;
certaines MMPs — matrix metalloproteinases ;
ainsi que de nombreux autres médiateurs.
Mais il est essentiel de comprendre :
il n’existe pas un SASP universel.
Le SASP d’un fibroblaste sénescent n’est pas nécessairement identique à celui d’un mélanocyte sénescent.
Le SASP provoqué par irradiation peut différer de celui provoqué par d’autres stress.
Et le profil peut évoluer avec le temps.
La sénescence est donc un :
état biologique hétérogène.
Pas un interrupteur universel :
ON / OFF.
Oui.
Et c’est probablement l’un des aspects les plus fascinants du sujet.
Les molécules sécrétées par certaines cellules sénescentes peuvent modifier le comportement de cellules voisines.
On parle notamment de :
paracrine signaling
et, dans certains contextes expérimentaux :
paracrine senescence.
Cela signifie qu’une cellule ayant elle-même subi un stress peut potentiellement modifier son environnement au point d’affecter des cellules qui n’ont pas subi initialement le même stress.
Ce phénomène a été particulièrement bien étudié dans la peau humaine.
En 2019, une étude publiée dans The EMBO Journal a examiné le rôle des mélanocytes sénescents dans le vieillissement cutané humain [4].
Les chercheurs ont notamment observé que, dans les échantillons étudiés, les mélanocytes constituaient la population épidermique exprimant le marqueur de sénescence :
p16INK4A
au cours du vieillissement cutané.
Ces mélanocytes présentaient également d’autres caractéristiques associées à la sénescence, dont :
une diminution de HMGB1
et
des télomères dysfonctionnels.
Et voici le point particulièrement intéressant :
ces télomères étaient dysfonctionnels sans raccourcissement télomérique détectable. [4]
Cette observation est fondamentale.
Parce qu’elle rappelle que :
dysfonction télomérique ≠ nécessairement télomères courts.
Dans cette même étude, les chercheurs ont montré expérimentalement que le SASP produit par les mélanocytes sénescents pouvait induire une dysfonction télomérique dans des cellules voisines et limiter leur prolifération. [4]
Le mécanisme impliquait notamment :
IP-10/CXCL10 ;
son récepteur :
CXCR3 ;
et une augmentation de :
ROS mitochondriaux.
Dans des équivalents d’épiderme humain en trois dimensions, les mélanocytes sénescents altéraient également la prolifération des kératinocytes basaux et contribuaient à un phénotype d’atrophie épidermique. [4]
Autrement dit :
une cellule sénescente peut modifier le comportement de cellules qui l’entourent.
Cette idée change profondément notre vision du vieillissement cutané.
Une peau vieillissante n’est peut-être pas uniquement une accumulation de cellules qui vieillissent individuellement.
Elle peut aussi être un :
écosystème de cellules qui s’influencent mutuellement.
Il faut être très prudent avec cette formulation.
Dire :
« le vieillissement est contagieux entre les cellules »
serait spectaculaire.
Mais scientifiquement excessif.
Ce que certains modèles expérimentaux montrent, c’est que des signaux provenant de cellules sénescentes peuvent induire des altérations dans des cellules voisines.
Cela peut inclure :
stress oxydatif ;
dysfonction télomérique ;
modification de la prolifération ;
et, dans certains modèles, des caractéristiques de sénescence secondaire. [4]
Le terme approprié est donc :
effets paracrines de la sénescence.
Pas :
« vieillissement contagieux ».
Deux noms apparaissent presque systématiquement lorsque l’on parle de sénescence :
p16INK4A
et
p21CIP1.
Ils correspondent respectivement à des protéines codées par :
CDKN2A
et
CDKN1A.
Ces protéines participent à la régulation du cycle cellulaire.
En simplifiant, deux grands axes sont fréquemment impliqués dans l’établissement ou le maintien de l’arrêt du cycle associé à la sénescence :
p53 → p21
et
p16 → RB.
C’est pourquoi l’expression de p16 et de p21 est régulièrement utilisée dans les études portant sur les cellules sénescentes.
Mais il y a un problème.
Il n’existe pas aujourd’hui :
un marqueur unique, universel et parfaitement spécifique de la sénescence.
Une cellule exprimant p16 n’est pas automatiquement une cellule sénescente dans tous les contextes.
Même chose pour p21.
Même chose pour :
SA-β-gal — senescence-associated beta-galactosidase.
La caractérisation robuste de la sénescence repose généralement sur :
plusieurs marqueurs complémentaires
et sur leur interprétation dans un contexte biologique précis. [2,3]
Les chercheurs peuvent notamment examiner :
p16 ;
p21 ;
SA-β-gal ;
dommages persistants à l’ADN ;
γH2AX ;
altérations télomériques ;
Lamin B1 ;
arrêt du cycle cellulaire ;
morphologie cellulaire ;
composants du SASP.
Ce point deviendra extrêmement important lorsque nous analyserons les études sur les sénolytiques.
Car :
faire diminuer p16 n’est pas automatiquement synonyme de « rajeunissement ».
Les techniques modernes de :
single-cell RNA sequencing
et
spatial transcriptomics
permettent désormais d’étudier la peau vieillissante avec une résolution sans précédent.
Une étude récente a ainsi cartographié des signatures associées à la sénescence dans l’épiderme et le derme humains [5].
Les chercheurs ont notamment développé une signature transcriptomique cutanée associée à la sénescence et observé des différences entre :
vieillissement chronologique
et
photovieillissement.
Point particulièrement intéressant :
la peau photo-vieillie présentait une charge plus élevée de signatures associées aux cellules sénescentes que la peau vieillie chronologiquement dans les analyses réalisées. [5]
L’exposition UV n’est donc pas uniquement associée :
aux taches,
aux rides,
à la dégradation du collagène.
Elle est également liée à des changements de l’état cellulaire lui-même.
Le rayonnement ultraviolet peut favoriser :
stress oxydatif ;
dommages à l’ADN ;
dysfonction mitochondriale ;
altérations télomériques ;
réponses inflammatoires.
Selon l’intensité et le contexte, une cellule peut :
réparer les dommages,
mourir,
ou adopter un état de sénescence.
Cela permet de connecter plusieurs dimensions du vieillissement cutané que l’on présente souvent séparément.
Le photovieillissement n’est pas seulement :
un problème de collagène.
Il implique aussi :
le génome ;
les mitochondries ;
les télomères ;
l’inflammation ;
la communication entre les cellules ;
la sénescence.
Nous revenons maintenant à une cellule centrale de la biologie cutanée :
le fibroblaste dermique.
Les fibroblastes participent à la synthèse et au remodelage de la matrice extracellulaire du derme.
Cette matrice contient notamment :
collagènes ;
fibres élastiques ;
glycosaminoglycanes ;
et de nombreuses protéines structurelles et régulatrices.
Avec l’âge, certains fibroblastes présentent des caractéristiques associées à la sénescence.
Et cette transformation peut avoir deux conséquences importantes.
Premièrement :
leur propre fonctionnement change.
Deuxièmement :
les signaux qu’ils envoient au tissu changent. [3,5]
Le phénotype dépend du modèle et du contexte.
Mais les fibroblastes sénescents peuvent présenter des modifications concernant :
la production de matrice extracellulaire ;
les voies inflammatoires ;
le stress oxydatif ;
la fonction mitochondriale ;
la communication avec les autres cellules ;
les enzymes de remodelage de la matrice. [3]
Les MMPs sont particulièrement importantes.
Les :
Matrix Metalloproteinases — MMPs
sont des enzymes participant au remodelage de la matrice extracellulaire.
Elles sont essentielles à la physiologie normale.
Mais une activité excessive ou déséquilibrée de certaines MMPs peut favoriser la dégradation de composants de la matrice.
Dans différents modèles de sénescence cutanée, certains profils SASP comprennent une augmentation de MMPs. [3]
Nous retrouvons alors une connexion biologique importante :
SÉNESCENCE
↓
SASP
↓
↑ certains médiateurs inflammatoires + ↑ certaines MMPs
↓
remodelage de la matrice extracellulaire
↓
altération de l’environnement du fibroblaste et du collagène
Mais attention :
le vieillissement du collagène ne s’explique pas uniquement par les cellules sénescentes.
Le photovieillissement, la glycation, les modifications mécaniques de la matrice, le stress oxydatif et de nombreux autres mécanismes interviennent également.
La sénescence est :
une pièce du puzzle.
Pas :
le puzzle entier.
Des données récentes de cartographie de la peau humaine suggèrent que certaines populations de fibroblastes dermiques présentant des signatures de sénescence sont associées à une diminution de l’expression de gènes impliqués dans la synthèse du collagène et des fibres élastiques. [5]
C’est particulièrement intéressant.
Car cela suggère un double déséquilibre potentiel :
moins de soutien à la construction de la matrice
et
davantage de signaux pouvant favoriser son remodelage ou sa dégradation.
En simplifiant :
↓ BUILD
↑ BREAKDOWN
Mais il faut là encore éviter une extrapolation trop simple.
Les fibroblastes dermiques constituent eux-mêmes plusieurs sous-populations.
Et le vieillissement cutané modifie progressivement leur composition, leur environnement et leurs fonctions.
Les mitochondries sont souvent présentées comme les :
« centrales énergétiques de la cellule ».
C’est vrai.
Mais incomplet.
Elles participent également à :
la signalisation ;
le métabolisme ;
la régulation redox ;
l’apoptose ;
l’immunité ;
et différentes réponses au stress.
La dysfonction mitochondriale est elle-même reconnue comme l’un des Hallmarks of Aging [1].
Et elle entretient des relations étroites avec la sénescence.
Une altération mitochondriale peut modifier :
la production de ROS,
le métabolisme,
les signaux de stress,
les réponses inflammatoires.
Inversement, l’état sénescent peut s’accompagner de profondes modifications du métabolisme et de la fonction mitochondriale.
Nous ne sommes donc pas face à une relation simple :
mitochondries défectueuses → sénescence.
Il existe plutôt :
une interaction bidirectionnelle.
Là encore, le vocabulaire marketing a considérablement simplifié la biologie.
Les :
Reactive Oxygen Species — ROS
ne sont pas simplement des déchets toxiques à éliminer.
À des niveaux physiologiques, ils participent à la signalisation cellulaire.
Le problème apparaît lorsque leur production et leur contrôle deviennent déséquilibrés.
On parle alors de :
stress oxydatif.
Dans la sénescence, les ROS peuvent participer à différents mécanismes impliquant :
dommages à l’ADN ;
dysfonction télomérique ;
signalisation du stress ;
fonction mitochondriale.
Et l’étude sur les mélanocytes sénescents montre précisément comment une signalisation paracrine peut augmenter les ROS mitochondriaux dans les cellules voisines. [4]
Les télomères protègent les extrémités des chromosomes.
Avec les divisions cellulaires et sous l’effet de différents stress, leur intégrité peut être compromise.
Le raccourcissement télomérique est l’un des mécanismes susceptibles de contribuer à l’entrée en sénescence de certaines cellules.
Mais une distinction importante apparaît encore une fois :
un télomère peut devenir dysfonctionnel sans être nécessairement extrêmement court.
Les dommages persistants localisés aux télomères peuvent produire des :
Telomere-Associated DNA Damage Foci — TAF.
Dans l’étude sur les mélanocytes humains âgés, des télomères dysfonctionnels ont justement été observés :
sans raccourcissement télomérique détectable. [4]
Cette observation permet de casser une autre idée simpliste :
LONG TELOMERES = YOUNG
SHORT TELOMERES = OLD.
La biologie réelle est plus complexe.
Le terme :
inflammaging
désigne l’inflammation chronique de bas grade associée au vieillissement.
Dans la mise à jour 2023 des Hallmarks of Aging, l’inflammation chronique constitue désormais elle-même un hallmark [1].
La sénescence peut contribuer à cet environnement.
Certaines cellules sénescentes produisent des SASP riches en médiateurs pro-inflammatoires.
Si ces cellules persistent, leurs signaux peuvent contribuer à maintenir localement ou, selon le contexte, plus largement, un environnement inflammatoire.
Mais il serait excessif de dire :
« les cellules sénescentes causent l’inflammaging ».
L’inflammaging est multifactoriel.
Il implique notamment des modifications :
immunitaires,
métaboliques,
mitochondriales,
microbiennes,
tissulaires.
La sénescence constitue l’un des mécanismes qui peuvent l’alimenter.
Dans certains contextes, oui, au moins conceptuellement.
Nous pouvons imaginer :
STRESS CELLULAIRE
↓
SÉNESCENCE
↓
SASP
↓
SIGNALISATION INFLAMMATOIRE
↓
STRESS DES CELLULES VOISINES
↓
DYSFONCTION TISSULAIRE
Mais il ne s’agit pas nécessairement d’une cascade linéaire.
Le système fonctionne plutôt comme un réseau de boucles de rétroaction.
Et c’est exactement ce que montre le modèle moderne des Hallmarks of Aging :
les mécanismes du vieillissement se renforcent et s’influencent mutuellement. [1]
Deux grandes explications peuvent coexister.
1. Nous en produisons davantage.
Avec le temps, les cellules sont exposées à davantage de :
dommages,
stress,
dysfonction mitochondriale,
altérations télomériques,
agressions environnementales.
2. Nous pourrions les éliminer moins efficacement.
Le système immunitaire participe à la surveillance et à l’élimination de certaines cellules sénescentes.
Or l’immunité elle-même change avec l’âge.
Le résultat potentiel est simple :
production accrue + élimination moins efficace = accumulation.
Mais là encore, l’accumulation dépend fortement :
du tissu,
du type cellulaire,
de l’âge,
de l’état physiologique,
des maladies,
de l’environnement.
Non.
Et c’est probablement le point qui va déterminer l’avenir des traitements sénolytiques.
Il existe des cellules sénescentes :
dans différents tissus,
issues de différents types cellulaires,
déclenchées par différents stress,
présentant différents SASP,
utilisant différentes voies de survie.
Un :
fibroblaste sénescent
n’est pas nécessairement biologiquement équivalent à :
un mélanocyte sénescent
ou :
un adipocyte sénescent.
Cette hétérogénéité pose un problème considérable.
Parce qu’elle signifie qu’un traitement capable de tuer une population de cellules sénescentes :
ne tuera pas nécessairement toutes les autres.
C’est l’une des raisons pour lesquelles parler de :
« THE senolytic »
n’a probablement pas de sens.
Nous arrivons au paradoxe central.
La sénescence peut :
protéger.
Elle peut limiter la prolifération d’une cellule endommagée.
Elle peut intervenir transitoirement dans certains processus biologiques.
Mais lorsqu’une cellule sénescente :
persiste ;
résiste à son élimination ;
s’accumule ;
continue à produire un SASP délétère ;
la même stratégie biologique peut devenir problématique. [2,3]
La question n’est donc peut-être pas :
« comment empêcher la sénescence ? »
Mais :
« comment éliminer certaines cellules sénescentes au bon moment, sans supprimer les fonctions utiles de la sénescence ? »
Et c’est précisément ici qu’apparaît une nouvelle catégorie de molécules :
les sénolytiques.
L’idée paraît presque trop simple.
Une cellule sénescente s’accumule.
Elle produit des signaux délétères.
Alors :
éliminons-la.
Mais une question apparaît immédiatement :
comment tuer une cellule sénescente sans tuer les cellules saines qui l’entourent ?
Pour y parvenir, les chercheurs se sont intéressés à une caractéristique particulièrement intrigante de certaines cellules sénescentes.
Elles peuvent devenir :
résistantes à l’apoptose.
Autrement dit :
elles ne prolifèrent plus,
elles sont endommagées ou profondément modifiées,
mais elles activent certains mécanismes leur permettant de :
survivre.
Ces mécanismes sont parfois regroupés sous le concept de :
Senescent Cell Anti-Apoptotic Pathways — SCAPs.
Et si l’on pouvait perturber ces mécanismes de survie ?
La cellule sénescente pourrait devenir plus vulnérable à l’apoptose.
C’est le principe des :
SENOLYTICS.
Mais il existe une deuxième stratégie.
Au lieu de tuer la cellule :
et si nous pouvions simplement la rendre moins nocive ?
C’est le principe des :
SENOMORPHICS.
Dans la Partie 2, nous allons donc confronter cette théorie aux véritables données expérimentales et humaines.
Dasatinib + quercetin.
Fisetin.
Rapamycin.
Navitoclax.
Pourquoi certaines de ces molécules sont-elles considérées comme sénolytiques et d’autres plutôt comme sénomorphiques ?
La fisétine est-elle réellement un :
« natural senolytic » ?
La quercétine que l’on trouve aujourd’hui dans les compléments « longevity » élimine-t-elle réellement les cellules sénescentes chez l’être humain ?
Que s’est-il passé lorsqu’on a administré des sénolytiques à :
9 patients atteints de maladie rénale diabétique ?
À des patients souffrant de :
fibrose pulmonaire ?
À :
60 femmes ménopausées
dans un véritable essai randomisé ?
Et surtout :
que montrent les études lorsqu’on applique cette stratégie spécifiquement à la peau et au collagène ?
Nous verrons qu’il existe désormais des expériences utilisant :
de la véritable peau humaine âgée.
Avec des résultats particulièrement intéressants sur :
cellules sénescentes ;
SASP ;
MMPs ;
inflammation ;
densité du collagène.
Mais avec une nuance méthodologique fondamentale :
peau humaine ne signifie pas nécessairement essai clinique chez l’être humain.
Enfin, nous répondrons à la question que le marketing de la longévité préfère souvent éviter :
si les sénolytiques fonctionnent biologiquement, avons-nous réellement démontré qu’ils ralentissent le vieillissement humain ?
Et la réponse est, pour l’instant, beaucoup plus intéressante qu’un simple oui ou non.
Nous avons vu dans la Partie 1 qu’une cellule sénescente n’est pas simplement une cellule « vieille ».
Elle ne prolifère plus normalement.
Mais elle reste biologiquement active.
Elle peut résister à l’apoptose.
Elle peut produire un SASP — Senescence-Associated Secretory Phenotype.
Et lorsqu’elle persiste dans un tissu, elle peut potentiellement modifier :
l’inflammation ;
la communication intercellulaire ;
la matrice extracellulaire ;
le comportement des cellules voisines.
Une idée radicale est donc apparue dans les laboratoires :
et si, au lieu d’essayer de réparer certaines cellules sénescentes, nous les éliminions ?
C’est le principe des :
SÉNOLYTIQUES.
Un sénolytique est une substance destinée à provoquer préférentiellement la mort de certaines cellules sénescentes tout en épargnant autant que possible les cellules non sénescentes. [6,7]
Le mot vient de :
senescent
lytic — destruction.
L’idée repose sur une observation fascinante.
Certaines cellules sénescentes se trouvent dans une situation paradoxale.
Elles ont subi suffisamment de stress pour arrêter de proliférer.
Elles peuvent présenter :
des dommages à l’ADN,
un stress oxydatif,
des perturbations mitochondriales,
des signaux pro-apoptotiques.
Et pourtant :
elles survivent.
Pourquoi ?
Parce que certaines cellules sénescentes activent des réseaux de survie qui leur permettent de résister à leur propre environnement pro-apoptotique. [6]
Ces mécanismes sont parfois regroupés sous le terme :
Senescent Cell Anti-Apoptotic Pathways — SCAPs.
L’une des stratégies sénolytiques consiste donc à perturber certaines de ces voies.
En simplifiant :
CELLULE SÉNESCENTE
↓
ACTIVATION DE VOIES DE SURVIE
↓
RÉSISTANCE À L’APOPTOSE
↓
SÉNOLYTIQUE
↓
PERTURBATION DE LA VOIE DE SURVIE
↓
APOPTOSE
Mais cette représentation masque une difficulté fondamentale.
Toutes les cellules sénescentes ne dépendent pas des mêmes mécanismes de survie.
Un sénolytique actif sur :
un fibroblaste sénescent
peut être beaucoup moins actif sur :
un adipocyte sénescent.
Ou sur :
un type de cellule immunitaire.
Ou même sur un fibroblaste devenu sénescent après un autre type de stress.
L’efficacité peut dépendre :
du type cellulaire,
du tissu,
du mécanisme ayant déclenché la sénescence,
du stade de sénescence,
de la dose,
du microenvironnement. [6]
C’est l’un des points les plus importants pour comprendre le domaine.
Le terme :
« senolytic »
ne décrit pas une gomme biologique universelle capable d’effacer toutes les cellules sénescentes de l’organisme.
Il décrit :
une stratégie thérapeutique.
Il existe une deuxième stratégie.
Au lieu d’éliminer la cellule sénescente, pourquoi ne pas essayer de :
modifier son comportement ?
C’est le principe des :
SENOMORPHICS
également appelés, selon les classifications :
senostatics.
Un sénolytique cherche principalement à :
éliminer certaines cellules sénescentes.
Un sénomorphique cherche plutôt à :
atténuer certains aspects de leur phénotype délétère, notamment le SASP, sans nécessairement provoquer leur mort. [7]
On pourrait résumer la différence ainsi :
SENOLYTIC
→ kill the cell.
SENOMORPHIC
→ quiet the cell.
Cette distinction est fondamentale.
Parce qu’elle pose deux stratégies radicalement différentes face au vieillissement cellulaire.
Une cellule sénescente ne se multiplie plus normalement.
Et les cellules sénescentes peuvent s’accumuler progressivement.
Cela a conduit les chercheurs à explorer des stratégies dites :
hit-and-run.
L’objectif n’est pas nécessairement d’exposer l’organisme en permanence à un sénolytique.
Une administration intermittente pourrait théoriquement suffire à éliminer une partie des cellules sensibles au traitement, avant qu’une nouvelle accumulation ne se produise.
Cette logique a notamment été utilisée dans plusieurs essais humains avec :
dasatinib + quercétine. [8–11]
Mais attention :
cela ne signifie absolument pas qu’il existe aujourd’hui un protocole « anti-aging » intermittent validé pour les personnes en bonne santé.
Les essais dont nous allons parler ont été réalisés dans des contextes médicaux précis.
La combinaison :
D + Q
signifie :
DASATINIB + QUERCÉTINE.
Elle est devenue l’une des associations les plus connues de la recherche sénolytique.
Et les deux molécules sont extrêmement différentes.
Le :
dasatinib
est un médicament inhibiteur de tyrosine kinases utilisé en oncologie.
La :
quercétine
est un flavonoïde naturellement présent dans différents aliments et également commercialisé sous forme de complément alimentaire.
Le fait que la quercétine soit « naturelle » ne transforme évidemment pas la combinaison D+Q en traitement naturel.
Et surtout :
dasatinib est un médicament sur prescription présentant des effets indésirables et des contre-indications.
D+Q est une stratégie expérimentale étudiée dans des essais cliniques.
Pas un protocole de longévité à reproduire soi-même.
C’est ici que l’histoire devient particulièrement intéressante.
En 2019, une petite étude de phase 1 a inclus :
9 personnes atteintes de maladie rénale diabétique. [8]
Les participants ont reçu pendant trois jours :
dasatinib + quercétine.
Les chercheurs ont réalisé des prélèvements de :
tissu adipeux ;
peau ;
sang
avant le traitement puis onze jours après la dernière administration. [8]
Ils ont ensuite recherché différents paramètres associés à la sénescence.
Les résultats constituent l’une des premières démonstrations pharmacodynamiques humaines importantes du domaine.
Dans le tissu adipeux, les chercheurs ont observé une diminution des cellules exprimant :
p16INK4A
et :
p21CIP1.
Ils ont également observé une diminution des cellules présentant une activité :
SA-β-gal. [8]
Les valeurs brutes rapportées dans les biopsies adipeuses diminuaient notamment d’environ :
35 % pour les cellules p16+ ;
17 % pour les cellules p21+ ;
62 % pour les cellules SA-β-gal+. [8]
Mais l’un des résultats les plus intéressants pour notre sujet concernait :
la peau.
Onze jours après la fin du traitement, les chercheurs ont observé une diminution d’environ :
20 % des cellules p16INK4A+
et :
31 % des cellules p21CIP1+
dans la couche basale de l’épiderme. [8]
Plusieurs facteurs circulants associés au SASP diminuaient également, notamment :
IL-1α ;
IL-6 ;
MMP-9 ;
MMP-12. [8]
C’est un résultat extrêmement important.
Parce qu’il montre qu’une intervention sénolytique peut être suivie chez l’être humain d’une diminution de plusieurs paramètres biologiques associés à la charge sénescente.
Mais voici la nuance essentielle :
9 participants.
Tous présentaient une :
maladie rénale diabétique.
Il n’y avait pas de démonstration que leur peau avait :
moins de rides,
plus de collagène,
plus d’élasticité,
ou qu’elle avait « rajeuni ».
Cette étude démontre une :
activité biologique.
Pas :
un rajeunissement clinique.
Les résultats combinés sont cohérents avec une diminution de la charge en cellules sénescentes, et c’est ainsi que les auteurs les interprètent. [8]
Mais rappelons un principe fondamental de la Partie 1 :
p16 n’est pas un compteur universel de cellules sénescentes.
p21 non plus.
L’intérêt de cette étude vient précisément du fait que plusieurs paramètres convergent :
p16,
p21,
SA-β-gal,
potentiel réplicatif,
SASP circulant.
C’est beaucoup plus convaincant que la modification d’un marqueur isolé.
Mais cela ne transforme toujours pas ces biomarqueurs en mesure directe de :
l’âge biologique global de l’individu.
C’est là que la littérature devient beaucoup moins spectaculaire que le marketing de la longévité.
Un premier essai pilote ouvert a étudié D+Q chez des patients atteints de :
fibrose pulmonaire idiopathique — IPF. [9]
Des modifications de certaines mesures de fonction physique avaient été rapportées.
Mais l’étude :
n’avait pas de groupe placebo.
Elle était petite.
Et elle n’avait pas été conçue pour démontrer que D+Q ralentissait le vieillissement humain.
Un essai pilote ultérieur, cette fois :
randomisé ;
contrôlé contre placebo ;
en simple aveugle
a inclus seulement :
12 participants. [10]
Son objectif principal concernait surtout :
la faisabilité et la tolérance.
Il n’avait pas la puissance statistique nécessaire pour démontrer une efficacité clinique.
Les mesures exploratoires de fragilité, de fonction pulmonaire et de fonction physique ne montraient pas de différence significative interprétable entre les groupes. [10]
Une étude de phase 1 a également évalué D+Q chez :
5 personnes présentant une maladie d’Alzheimer symptomatique à un stade précoce. [11]
L’objectif principal concernait notamment :
la pénétration dans le système nerveux central ;
la sécurité ;
la faisabilité.
Le dasatinib était détecté dans le liquide céphalorachidien de quatre des cinq participants.
La quercétine ne l’était pas. [11]
Le traitement était globalement toléré dans ce très petit groupe.
Mais les critères cognitifs et de neuro-imagerie ne présentaient pas de modification significative entre le début et la fin de l’étude. [11]
Encore une fois :
5 personnes.
Pas de groupe placebo.
Pas de démonstration de rajeunissement cérébral.
En 2024, un essai de phase 2 a étudié l’administration intermittente de D+Q chez :
60 femmes ménopausées. [12]
Cette fois, nous disposons d’un essai :
randomisé
avec un véritable critère principal.
Les chercheurs étudiaient notamment le métabolisme osseux.
Le critère principal était la variation à 20 semaines de :
CTx — C-terminal telopeptide of type I collagen
un marqueur de résorption osseuse.
Et le résultat est essentiel :
le critère principal n’a pas été atteint. [12]
À 20 semaines, la variation du CTx ne différait pas significativement entre le groupe D+Q et le groupe contrôle. [12]
Un marqueur de formation osseuse :
P1NP — procollagen type I N-terminal propeptide
augmentait d’environ :
16 % par rapport au contrôle
à 2 et 4 semaines.
Mais cette différence n’était plus présente à :
20 semaines. [12]
Autrement dit :
l’intervention n’a pas produit le résultat principal attendu dans l’ensemble de la population étudiée.
C’est extrêmement important.
Parce que la science progresse aussi par :
résultats négatifs.
Les chercheurs ont réalisé des analyses :
exploratoires.
Chez les participantes appartenant au tertile présentant les niveaux initiaux les plus élevés de :
p16 mRNA dans les cellules T,
certaines réponses osseuses semblaient plus favorables. [12]
À deux semaines, ce sous-groupe présentait notamment une augmentation du P1NP et une diminution du CTx.
Une augmentation de la densité minérale osseuse au radius était également observée à 20 semaines. [12]
C’est intrigant.
Mais :
une analyse exploratoire de sous-groupe n’est pas une preuve clinique définitive.
Elle génère une hypothèse.
Et cette hypothèse est fascinante :
et si l’efficacité d’un sénolytique dépendait de la charge sénescente initiale ?
Il faudra d’autres essais pour le démontrer.
Non.
Nous ne disposons pas de données permettant de recommander l’utilisation pharmacologique de sénolytiques chez des adultes en bonne santé dans le but de :
ralentir le vieillissement ;
augmenter l’espérance de vie ;
rajeunir la peau ;
ou :
prévenir globalement les maladies liées à l’âge. [7,12]
Les essais humains restent :
petits,
hétérogènes,
réalisés dans des populations malades ou très spécifiques,
et généralement conçus pour étudier la sécurité, la faisabilité, la pharmacodynamie ou une indication particulière.
Nous avons donc franchi le stade :
« uniquement chez la souris ».
Mais nous sommes encore très loin de :
« traitement anti-âge démontré chez l’être humain ».
En 2024, une étude a spécifiquement examiné l’effet de D+Q sur :
des fibroblastes dermiques humains sénescents
et :
de la peau humaine âgée. [13]
Les chercheurs ont induit la sénescence dans des fibroblastes dermiques humains selon plusieurs méthodes :
passages prolongés,
irradiation ionisante,
doxorubicine.
D+Q éliminait sélectivement une partie des fibroblastes sénescents dans ces modèles. [13]
Puis les chercheurs sont allés plus loin.
Ils ont utilisé :
de véritables fragments de peau provenant de personnes âgées.
Mais attention à ce qui suit.
Les fragments de peau humaine âgée ont été greffés sur :
des souris immunodéficientes. [13]
Les souris ont ensuite reçu D+Q.
Après traitement, les greffons de peau humaine présentaient notamment :
une diminution de paramètres associés à la sénescence ;
une diminution du SASP ;
une diminution de certaines MMPs et interleukines ;
une augmentation de la densité du collagène. [13]
C’est un modèle expérimental particulièrement intéressant.
Parce que le tissu étudié est :
humain.
Mais l’organisme recevant le traitement est :
une souris.
Cette étude ne permet donc pas d’affirmer :
« D+Q augmente le collagène de la peau chez l’être humain ».
Elle permet de dire :
« Dans un modèle de peau humaine âgée greffée sur souris, D+Q a été associé à une élimination de fibroblastes sénescents, une diminution de paramètres du SASP et une augmentation de la densité du collagène. » [13]
La différence est considérable.
Le :
navitoclax — ABT-263
est une autre molécule étudiée pour son activité sénolytique.
Elle inhibe des protéines anti-apoptotiques de la famille :
BCL-2.
Dans une étude utilisant également un modèle de :
peau humaine âgée greffée sur souris,
le navitoclax a favorisé l’élimination sélective de fibroblastes dermiques sénescents. [14]
Les greffons traités présentaient :
moins de cellules sénescentes ;
moins de certaines molécules associées au SASP ;
moins de certaines MMPs et interleukines ;
et :
une densité de collagène supérieure. [14]
Encore une fois :
très intéressant biologiquement.
Mais :
pas un traitement anti-rides cliniquement démontré chez l’humain.
Parce qu’un médicament capable de perturber des mécanismes anti-apoptotiques peut également avoir des effets indésirables importants.
L’un des problèmes connus du navitoclax est notamment :
la thrombocytopénie — diminution des plaquettes.
Cela illustre parfaitement le défi des sénolytiques.
Il ne suffit pas de trouver une molécule capable de :
tuer une cellule sénescente.
Il faut qu’elle soit suffisamment sélective pour ne pas produire une toxicité inacceptable dans les autres cellules et tissus. [6,7]
Le futur du domaine dépendra donc probablement énormément de :
la précision du ciblage.
Nous arrivons maintenant à l’une des molécules les plus populaires dans l’univers de la longévité :
la fisétine.
La fisétine est un :
flavonoïde
présent naturellement dans différents végétaux.
On la retrouve aujourd’hui dans de nombreux compléments alimentaires commercialisés autour de :
longevity ;
healthy aging ;
cellular health ;
senolytic support.
Elle est souvent présentée comme :
« a natural senolytic ».
Mais que démontre réellement la science ?
Dans certains modèles précliniques : oui.
Une étude publiée dans Biogerontology a examiné son effet sur des :
fibroblastes dermiques humains sénescents
et sur :
de la peau humaine âgée greffée sur souris. [15]
Dans les modèles cellulaires, la fisétine éliminait préférentiellement des fibroblastes sénescents.
Les chercheurs ont observé l’activation de mécanismes apoptotiques impliquant notamment :
caspase-3 ;
caspase-8 ;
caspase-9. [15]
Dans les greffons de peau humaine âgée, le traitement était associé à :
une augmentation de la densité du collagène
et :
une diminution de plusieurs composants du SASP, notamment certaines MMPs et interleukines. [15]
C’est une véritable activité sénolytique expérimentale.
Mais il manque une étape essentielle.
Ce n’est pas démontré.
L’étude que nous venons de décrire ne consistait pas à administrer un complément de fisétine à des adultes puis à mesurer leurs rides.
Les fragments de peau humaine étaient :
greffés sur des souris. [15]
La fisétine était administrée aux animaux.
Nous ne pouvons donc pas transformer :
« activité sénolytique dans des fibroblastes et un modèle de greffe de peau humaine »
en :
« prendre de la fisétine élimine les cellules sénescentes de votre peau ».
Ce serait précisément le type d’extrapolation que cet article cherche à éviter.
Parce que le passage :
mécanisme biologique intéressant → supplément commercial
est souvent beaucoup plus rapide que le passage :
mécanisme biologique intéressant → preuve clinique robuste.
La fisétine fait actuellement l’objet d’essais cliniques dans différents contextes.
Mais la présence d’un essai sur :
ClinicalTrials.gov
ou la publication d’un :
protocole d’essai
ne constitue pas une démonstration d’efficacité.
En 2026, des essais randomisés de phase 2 continuent précisément d’être conçus pour déterminer si la fisétine peut produire des bénéfices cliniques dans certaines populations. [16]
Si la question doit encore être testée :
la réponse n’est pas déjà connue.
La quercétine mérite elle aussi beaucoup de nuance.
Elle est naturellement présente dans de nombreux aliments.
Et elle possède une littérature très importante concernant :
stress oxydatif ;
inflammation ;
signalisation cellulaire ;
métabolisme.
Elle est également l’un des composants du cocktail :
D+Q.
Mais cela ne signifie pas que :
quercétine seule = sénolytique universel.
L’activité sénolytique est :
cell-type dependent.
Une molécule peut éliminer efficacement une population de cellules sénescentes et être beaucoup moins efficace sur une autre. [6]
Le fait qu’une substance participe à une combinaison sénolytique ne signifie donc pas qu’elle reproduit seule tous les effets de la combinaison.
Non.
C’est particulièrement important pour la quercétine.
Consommer un aliment contenant naturellement de petites quantités de quercétine n’est pas biologiquement équivalent à prendre :
une dose concentrée de quercétine isolée sous forme de complément.
Une revue consacrée spécifiquement à la sécurité de la quercétine en supplémentation soulignait que les effets indésirables rapportés dans les études humaines étaient généralement rares et légers, mais que les données adéquates concernant l’utilisation prolongée au-delà de 12 semaines de doses élevées — notamment ≥1 000 mg/jour — étaient insuffisantes. [17]
Des interactions avec certains médicaments ont également été décrites ou envisagées. [17]
Le mot :
« natural »
n’est donc pas une catégorie toxicologique.
La rapamycine nous ramène à la deuxième stratégie :
les sénomorphiques.
La rapamycine inhibe :
mTOR — mechanistic Target Of Rapamycin.
mTOR joue un rôle central dans :
le nutrient sensing,
la croissance cellulaire,
la synthèse protéique,
l’autophagie,
le métabolisme.
Et mTOR intervient également dans la régulation de certains composants du :
SASP. [18,19]
Des travaux mécanistiques ont montré que l’inhibition de mTOR par la rapamycine peut diminuer certains éléments du SASP inflammatoire, notamment via des mécanismes impliquant :
IL-1α ;
NF-κB
et :
MAPKAPK2. [18,19]
L’idée n’est donc pas nécessairement :
tuer la cellule sénescente.
Mais potentiellement :
modifier ce qu’elle sécrète.
Oui.
Et c’est l’une des études les plus intéressantes du domaine.
Un essai exploratoire, prospectif et randomisé a évalué de la :
rapamycine topique
chez des adultes âgés de plus de 40 ans présentant des signes de photovieillissement et de perte de volume dermique. [20]
Les participants appliquaient la préparation sur les mains pendant :
6 à 8 mois.
Au total :
36 participants
avaient été recrutés.
Mais :
19 ont interrompu l’étude ou ont été perdus de vue. [20]
C’est une limitation considérable qu’il faut absolument garder à l’esprit.
Les chercheurs ont notamment observé :
une diminution significative de p16INK4A
et :
une augmentation du collagène VII. [20]
Des améliorations histologiques étaient également rapportées.
Certains participants présentaient une amélioration de l’apparence clinique de la peau. [20]
C’est particulièrement intéressant parce que nous avons ici :
un traitement appliqué à une personne
↓
sur de la peau humaine
↓
avec analyse de biomarqueurs
↓
et mesure du collagène VII.
Mais là encore :
↓ p16 ≠ preuve absolue d’élimination des cellules sénescentes.
Et :
↑ collagène VII ≠ inversion du vieillissement cutané.
L’étude est exploratoire, petite et présente un taux d’attrition important.
Elle fournit un :
signal clinique intéressant.
Pas une démonstration définitive d’un traitement anti-âge.
Le :
collagène de type VII
est particulièrement important au niveau de la jonction dermo-épidermique.
Il participe notamment à la formation des :
fibrilles d’ancrage
qui contribuent à la cohésion entre l’épiderme et le derme.
L’augmentation observée dans l’étude sur la rapamycine est donc biologiquement intéressante. [20]
Mais il ne faut pas la confondre avec une démonstration d’augmentation globale de :
tout le collagène dermique.
Encore une fois :
quel collagène ?
où ?
mesuré comment ?
La précision compte.
Nous n’en savons rien.
Et il est possible que la réponse soit :
les deux.
Dans certains tissus ou certaines maladies, éliminer certaines cellules sénescentes pourrait être préférable.
Dans d’autres situations, modifier temporairement leur SASP pourrait être plus pertinent.
Et dans d’autres encore :
ne rien faire
pourrait être préférable à perturber une sénescence ayant une fonction utile.
Le futur sera probablement beaucoup plus précis que :
« anti-senescence ».
Il pourrait devenir :
cell-type specific ;
tissue-specific ;
context-specific ;
time-specific.
Pas simplement.
Il n’existe pas aujourd’hui de test grand public validé capable de vous donner un chiffre du type :
« vous avez 18 % de cellules sénescentes ».
Les chercheurs utilisent différentes approches :
biopsies,
p16,
p21,
SA-β-gal,
SASP,
transcriptomique,
marqueurs de dommages à l’ADN,
signatures moléculaires.
Mais nous avons déjà vu qu’aucun marqueur unique n’est parfaitement spécifique.
La mesure de la charge sénescente chez l’être humain constitue elle-même :
un problème scientifique encore en développement.
Et c’est important.
Car si nous voulons un jour prescrire un sénolytique de manière rationnelle, il faudra idéalement pouvoir déterminer :
qui possède une charge sénescente pathologique ;
dans quel tissu ;
et si le traitement la réduit réellement.
L’expression apparaît déjà dans l’univers de la longévité.
Mais elle n’a pas de définition médicale validée.
Un :
« senolytic cleanse »
n’est pas l’équivalent biologique d’une cure détox.
Les cellules sénescentes ne sont pas :
des toxines.
Ce sont :
des cellules de l’organisme.
Les éliminer implique de provoquer leur mort.
La question n’est donc pas :
« comment nettoyer son corps ? »
mais :
« peut-on cibler sélectivement une population cellulaire sans provoquer plus de dommages que de bénéfices ? »
C’est une question pharmacologique.
Pas une cure wellness.
On ne cherche probablement pas à :
empêcher toute sénescence.
La sénescence possède des fonctions physiologiques.
En revanche, de nombreux facteurs influençant les dommages cellulaires sont également associés à l’état de santé général :
exposition UV,
tabac,
activité physique,
santé métabolique,
nutrition,
sommeil,
inflammation chronique.
Cela ne signifie pas qu’un mode de vie sain est un :
« natural senolytic ».
Il s’agit d’une distinction importante.
Réduire certains facteurs de stress biologique :
n’est pas équivalent à éliminer pharmacologiquement une cellule sénescente.
Ce n’est pas démontré.
Les données précliniques sont suffisamment fortes pour justifier une recherche clinique intensive.
Certaines interventions sénolytiques ont produit des effets impressionnants dans différents modèles animaux.
Des essais humains montrent désormais que certaines stratégies peuvent modifier des marqueurs associés à la sénescence. [8]
Mais nous ne disposons pas aujourd’hui de preuve clinique démontrant qu’un sénolytique :
ralentit globalement le vieillissement humain ;
augmente l’espérance de vie humaine ;
augmente l’espérance de vie en bonne santé chez des adultes sains ;
ou :
rajeunit globalement l’organisme. [7]
C’est probablement la distinction la plus importante de tout cet article.
La réponse scientifique actuelle est :
nous ne savons pas encore.
Nous avons :
des modèles cellulaires humains ;
des modèles de peau humaine greffée ;
des modifications de biomarqueurs cutanés dans de petits essais humains ;
une petite étude humaine sur la rapamycine topique.
Nous n’avons pas encore :
de grands essais randomisés démontrant qu’une stratégie sénolytique améliore durablement les rides, l’élasticité, l’épaisseur dermique et le collagène de la peau humaine vieillissante avec un rapport bénéfice-risque établi.
C’est précisément cette différence qui sépare :
une technologie prometteuse
d’un :
traitement démontré.
Nous pouvons maintenant revenir au titre de cet article :
PEUT-ON ÉLIMINER LES CELLULES QUI NOUS FONT VIEILLIR ?
La réponse est plus subtile que prévu.
Nous savons désormais que certaines interventions peuvent :
éliminer préférentiellement certaines cellules sénescentes dans des modèles expérimentaux.
Nous avons même des données humaines montrant qu’une intervention D+Q peut diminuer plusieurs marqueurs associés aux cellules sénescentes dans certains tissus. [8]
Mais nous ne savons pas encore comment transformer cela en une intervention universelle contre le vieillissement.
Parce qu’il faut répondre à plusieurs questions :
QUELLE CELLULE ?
DANS QUEL TISSU ?
QUEL TYPE DE SÉNESCENCE ?
À QUEL MOMENT ?
AVEC QUEL SÉNOLYTIQUE ?
À QUELLE DOSE ?
À QUELLE FRÉQUENCE ?
AVEC QUEL BÉNÉFICE ?
ET À QUEL RISQUE ?
Les premières générations de sénolytiques reposent souvent sur des molécules pharmacologiques initialement développées pour d’autres indications.
Mais les chercheurs explorent déjà des approches beaucoup plus ciblées.
Parmi elles :
prodrugs activés préférentiellement dans les cellules sénescentes ;
anticorps ciblant certains marqueurs de surface ;
drug conjugates ;
vaccins ;
CAR-T cells ;
approches immunologiques capables de reconnaître certaines cellules sénescentes. [6,21]
L’objectif est évident :
augmenter la sélectivité.
Car le sénolytique idéal ne serait pas simplement celui qui tue efficacement.
Ce serait celui qui sait :
exactement quelle cellule tuer.
Notre organisme possède déjà des mécanismes capables de reconnaître et d’éliminer certaines cellules sénescentes.
Une partie de la recherche s’intéresse donc à une stratégie différente :
restaurer ou renforcer cette surveillance immunitaire.
Au lieu d’administrer une molécule toxique pour certaines cellules sénescentes, pourrait-on apprendre au système immunitaire à mieux les identifier ?
C’est l’une des raisons pour lesquelles les futures stratégies sénolytiques pourraient se rapprocher de :
l’immunothérapie.
Mais nous sommes encore largement dans le domaine de la recherche préclinique. [21]
Nous pouvons raisonnablement dire que :
Les données actuelles ne permettent pas d’affirmer que :
La sénescence cellulaire est un état biologique caractérisé notamment par un arrêt durable du cycle cellulaire. Une cellule sénescente ne prolifère plus normalement mais reste métaboliquement active et peut modifier son environnement, notamment via un SASP. [1–3]
Non.
Une cellule sénescente reste vivante et biologiquement active.
C’est précisément cette persistance qui explique une grande partie de l’intérêt scientifique pour ces cellules.
« Zombie cell » est un terme populaire utilisé pour désigner une cellule sénescente.
Il est accrocheur mais scientifiquement imprécis.
Une cellule sénescente n’est pas morte-vivante : elle reste métaboliquement active.
SASP signifie :
Senescence-Associated Secretory Phenotype.
Il désigne les molécules sécrétées par certaines cellules sénescentes, qui peuvent inclure des cytokines, chimiokines, facteurs de croissance, protéases et molécules impliquées dans le remodelage de la matrice. [2,3]
Certaines cellules sénescentes peuvent produire des médiateurs pro-inflammatoires via leur SASP et contribuer à un environnement inflammatoire.
Mais l’inflammation chronique liée à l’âge est multifactorielle et ne peut pas être attribuée uniquement à la sénescence. [1–3]
Certaines populations sénescentes peuvent produire davantage de MMPs ou modifier l’équilibre de la matrice extracellulaire.
Cela peut contribuer au remodelage et à la dégradation du collagène.
Mais la sénescence n’est qu’un des nombreux mécanismes impliqués dans le vieillissement du collagène.
Un sénolytique est une substance destinée à éliminer préférentiellement certaines cellules sénescentes en exploitant notamment leurs dépendances à certaines voies de survie. [6]
Un sénomorphique cherche plutôt à modifier le phénotype d’une cellule sénescente — notamment certains composants du SASP — sans nécessairement provoquer sa mort. [7]
En simplifiant :
SENOLYTIC → éliminer la cellule.
SENOMORPHIC → modifier son comportement.
La fisétine a montré une activité sénolytique dans différents modèles précliniques, notamment sur des fibroblastes dermiques humains sénescents. [15]
Cela ne démontre pas qu’un complément de fisétine élimine les cellules sénescentes chez un adulte sain ou rajeunit sa peau.
La fisétine est naturellement présente dans différents végétaux, notamment les fraises, les pommes et certains autres fruits et légumes.
Mais consommer un aliment contenant de la fisétine n’est pas équivalent à une intervention pharmacologique sénolytique.
La quercétine possède une activité biologique complexe et fait partie de la combinaison expérimentale D+Q.
Son activité sénolytique dépend cependant du type cellulaire et du contexte. Elle ne doit pas être considérée comme un sénolytique universel. [6,8]
Une petite étude chez neuf patients atteints de maladie rénale diabétique a observé une diminution de plusieurs marqueurs associés aux cellules sénescentes après D+Q. [8]
Mais les essais cliniques restent trop limités pour conclure à un effet anti-âge global chez l’être humain.
Ce n’est pas démontré.
Des modifications de marqueurs épidermiques ont été observées chez neuf patients [8], et des effets sur le collagène ont été observés dans un modèle de peau humaine âgée greffée sur souris [13].
Ce ne sont pas des preuves d’un effet clinique anti-rides ou de rajeunissement cutané chez l’humain.
Elle est généralement étudiée davantage comme une intervention capable de modifier certains aspects de la sénescence et du SASP que comme un sénolytique classique.
L’inhibition de mTOR peut notamment réduire certains composants du SASP. [18,19]
Une petite étude exploratoire randomisée a observé une diminution de p16, une augmentation du collagène VII et certaines améliorations histologiques après application prolongée de rapamycine topique. [20]
Ces résultats sont intéressants mais ne constituent pas une démonstration définitive de rajeunissement cutané.
Il n’existe actuellement pas de test grand public validé permettant de quantifier simplement la charge totale en cellules sénescentes d’une personne.
La recherche utilise plusieurs biomarqueurs et techniques complémentaires.
Il n’existe pas actuellement de « cure sénolytique anti-aging » médicalement validée pour les adultes en bonne santé.
Certaines substances étudiées comme sénolytiques sont des médicaments puissants et ne doivent pas être utilisées en automédication.
Des résultats intéressants existent chez l’animal.
Il n’est pas démontré qu’un sénolytique prolonge l’espérance de vie humaine.
Ce n’est pas démontré chez l’être humain.
Réduire certaines populations de cellules sénescentes ou certains biomarqueurs associés à la sénescence ne signifie pas automatiquement inverser le vieillissement biologique.
Nous sommes partis d’une idée presque provocatrice :
certaines cellules cessent de fonctionner comme avant, mais refusent de disparaître.
Elles restent.
Elles communiquent.
Elles peuvent sécréter des cytokines.
Des chimiokines.
Des MMPs.
Des facteurs de croissance.
Elles peuvent modifier la matrice extracellulaire.
Elles peuvent influencer les cellules qui les entourent.
Et avec l’âge, certaines de ces cellules sénescentes peuvent s’accumuler.
Alors la biologie moderne a posé une question radicale :
et si nous les éliminions ?
Chez l’animal, les résultats ont profondément transformé la recherche sur le vieillissement.
Dans des cellules humaines en laboratoire, nous savons désormais que certaines molécules peuvent éliminer préférentiellement certaines populations sénescentes.
Dans des modèles utilisant de la peau humaine âgée greffée sur souris, l’élimination de fibroblastes sénescents avec D+Q, navitoclax ou fisétine a été associée à des modifications du SASP et à une augmentation de la densité du collagène. [13–15]
Et chez l’être humain, nous avons franchi une étape supplémentaire.
Dans une petite étude, trois jours de D+Q ont été suivis d’une diminution de plusieurs marqueurs associés aux cellules sénescentes dans le tissu adipeux et l’épiderme. [8]
Une intervention topique avec la rapamycine a également produit des modifications de p16 et du collagène VII dans la peau humaine. [20]
La preuve de concept existe donc.
Mais :
la preuve de concept n’est pas la preuve du rajeunissement.
Un essai randomisé de phase 2 chez 60 femmes ménopausées nous le rappelle parfaitement : malgré un mécanisme extrêmement séduisant et des données précliniques importantes, D+Q n’a pas amélioré le critère principal de résorption osseuse dans l’ensemble du groupe étudié. [12]
C’est exactement ainsi que la science doit avancer.
Non pas en demandant :
« la molécule fonctionne-t-elle ? »
mais :
chez qui ?
sur quelle cellule ?
dans quel tissu ?
pour quel objectif ?
à quelle dose ?
pendant combien de temps ?
avec quels risques ?
Car nous avons également découvert quelque chose de fondamental :
la sénescence n’est pas notre ennemie.
Elle peut contribuer à nous protéger.
À empêcher certaines cellules endommagées de proliférer.
À participer à certains processus physiologiques.
Le problème n’est donc probablement pas :
la sénescence elle-même.
Le problème pourrait être :
la mauvaise cellule sénescente, au mauvais endroit, pendant trop longtemps.
Et c’est peut-être là que se trouve la véritable révolution.
Le futur des sénothérapies ne consistera probablement pas à :
« nettoyer l’organisme de ses vieilles cellules ».
Il pourrait consister à identifier avec une précision croissante :
quelles cellules cibler,
dans quel tissu,
à quel moment,
et lesquelles il faut au contraire laisser accomplir leur fonction.
Le véritable futur de la longévité pourrait donc ne pas être :
anti-aging.
Mais :
precision aging biology.
Après le collagène, le NAD+, le PDRN, les peptides, Matrixyl®, GHK-Cu, Argireline®, les exosomes et maintenant la sénescence cellulaire, une autre question devient incontournable :
AUTOPHAGIE & mTOR : NOS CELLULES PEUVENT-ELLES SE « NETTOYER » ELLES-MÊMES ?
Autophagosomes.
Lysosomes.
mTOR.
AMPK.
Mitophagie.
Jeûne.
Restriction calorique.
Spermidine.
Rapamycine.
Et derrière l’expression devenue omniprésente :
« cellular cleanup »
une question beaucoup plus scientifique :
comment une cellule décide-t-elle quelles parties d’elle-même doivent être recyclées — et ce système fonctionne-t-il moins bien lorsque nous vieillissons ?
Docteur en Pharmacie et experte en Médecine Prédictive & Préventive, le Dr. ESPINASSE développe depuis plus de vingt ans une approche intégrative reliant nutrition, métabolisme, microbiote, fonctionnement cellulaire, vieillissement et longévité.
Son expérience clinique auprès de plus de 20 000 patients, nourrie par plus de 15 000 bilans, l’a conduite à développer la Cellular Nutrition® : une approche qui envisage les nutriments et composés bioactifs à travers les mécanismes physiologiques et cellulaires qu’ils sont destinés à soutenir.
À travers METHODE ESPINASSE, le Dr. ESPINASSE traduit plus de deux décennies d’expérience clinique en protocoles nutritionnels ciblés autour de la santé, de la beauté, de la longévité et du vieillissement en bonne santé.
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